Fonksiyon Kaybı Mutasyonları
Bir fonksiyon kaybı mutasyonu, bir gen ürününün aktivitesini azaltır veya ortadan kaldırır. Monogenik hastalıkların en yaygın mekanizmasıdır ve genellikle resesif olarak etki eder, çünkü bir normal alel genellikle fonksiyonu sürdürmek için yeterlidir; ancak, normal dozun yarısı bile yetersiz olduğunda dominant olarak etki edebilir.
Tanım
Bir fonksiyon kaybı mutasyonu, bir gen ürününün normal aktivitesini azaltan veya ortadan kaldıran, kısmi bir azalmadan (hipomorf) tam bir null (amorf) duruma kadar değişen bir varyanttır ve çoğu zaman her iki alel de etkilendiğinde hastalığa neden olmaktadır.
Kapsam
Bu madde, moleküler düzeyde fonksiyon kaybının ne anlama geldiğini, kısmi (hipomorfik) kayıptan tam (amorfik/null) kayba kadar olan spektrumu, bu tür varyantların neden tipik olarak resesif olduğunu ve bazılarını dominant yapan haploinsüfisiyensinin özel durumunu kapsamaktadır. Tek gen bozuklukları içinde kavramsal bir konudur ve klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Bir mutasyonun fonksiyon kaybına neden olması ne anlama gelmektedir?
- Fonksiyon kaybı mutasyonlarının çoğu neden resesiftir?
- Tek bir alelin kaybı ne zaman hastalığa neden olur (haploinsüfisiyensi)?
- Kısmi bir kayıp (hipomorf) tam bir null durumdan nasıl farklıdır?
Anahtar kavramlar
- Amorf (null alel) ve hipomorf (kısmi kayıp)
- Resesif kalıtım ve tek yeterli alel
- Haploinsüfisiyensi
- Kısaltıcı varyantların anlamsız-aracılı yıkımı
- Bileşik heterozigotluk
Temel kuramlar
- Fonksiyon kaybı alellerinin resesifliği ve haploinsüfisiyensi
- Wilkie'nin dominantlık açıklaması, fonksiyon kaybı alellerinin genellikle resesif olduğunu, çünkü tek bir fonksiyonel alelin yeterli olduğunu, ancak tek bir çalışan alelden kaynaklanan azalmış gen dozajının fonksiyonel talebi karşılayamadığı durumlarda haploinsüfisiyensi yoluyla dominant hale geldiğini açıklamaktadır.
Mekanizmalar
Fonksiyon kaybı, proteini kısaltan, eklenmeyi bozan (splicing), ekspresyonu ortadan kaldıran veya katlanmayı ya da katalizi bozan varyantlardan kaynaklanabilmektedir. Muller'in terimleriyle, tam bir null durum amorf, kısmi bir azalma ise hipomorf olarak adlandırılmaktadır. Bu tür aleller tipik olarak resesiftir, çünkü tek bir fonksiyonel alel yeterli ürün sağlayabilmektedir; hastalık, o zaman, her iki alelin de etkilenmesini gerektirir, ya bir varyant için homozigot ya da iki varyant için bileşik heterozigot olarak. Tek bir fonksiyonel alel tarafından üretilen miktar yeterli olmadığında, gen haploinsüfisiyenttir ve tek bir fonksiyon kaybı aleli dominant bir fenotipe neden olmaktadır, Wilkie'nin dominantlığın temelleri arasında tartıştığı gibi. Kistik fibrozis, Riordan ve arkadaşları tarafından tanımlanan CFTR geni ile resesif bir fonksiyon kaybı bozukluğunu örneklemektedir.
Klinik önem
Bir varyantı fonksiyon kaybı olarak sınıflandırmak, genetik kürasyon ve araştırmada olası sonucunu ve kalıtım paternini yorumlamak için merkezi bir öneme sahiptir. Bu kavram, iki taşıyıcının neden etkilenmiş bir çocuğa sahip olabileceğini ve bazı genlerin neden tek bir hasarlı alel ile hastalığa neden olduğunu açıklamaktadır. Bu, tanımlayıcı bir arka plan olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel değildir.
Tarihçe
Hermann Muller'in 1932'deki mutasyon sınıfları, amorfu (tam kayıp) ve hipomorfu (kısmi kayıp) adlandırarak fonksiyon kaybına klasik terminolojisini kazandırmıştır. Moleküler klonlama dönemi, 1989'da kistik fibrozis gibi adlandırılmış bozukluklardaki fonksiyon kaybı mekanizmalarını doğrulamış ve Wilkie'nin 1994'teki sentezi, fonksiyon kaybının ne zaman resesif olduğunu ve haploinsüfisiyensinin onu ne zaman dominant yaptığını açıklığa kavuşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Andrew Wilkie
- Hermann J. Muller
- Lap-Chee Tsui
- John Riordan
İlgili konular
Temel eserler
- wilkie-1994
- riordan-1989
Sıkça sorulan sorular
- Fonksiyon kaybı mutasyonları genellikle neden resesiftir?
- Birçok gen için tek bir çalışan alel, hücrenin işlevini sürdürmesi için yeterli ürün üretmektedir, bu nedenle hastalık ancak her iki alel de hasar gördüğünde ortaya çıkmaktadır.
- Haploinsüfisiyensi nedir?
- Bu, tek bir çalışan alelin yeterli ürün üretemediği bir durumdur, bu nedenle diğer alelin fonksiyonunu kaybetmek dominant bir fenotipe neden olmak için yeterlidir.