Mitogen-Aktive Protein (MAP) Kinaz Kaskatları
Mitogen-aktive protein (MAP) kinaz kaskatları, hücre yüzeyi reseptörlerinden çekirdeğe ve diğer hedeflere sinyalleri ileten, proliferasyon, farklılaşma ve stres adaptasyonu gibi yanıtları kontrol eden, korunmuş üç kademeli kinaz modülleridir. Her modülde, yukarı akışta yer alan bir kinaz, ikinci bir kinazı aktive eder; bu da sırasıyla terminal MAP kinazı aktive etmektedir.
Tanım
Bir MAP kinaz kaskatı, bir MAP kinaz kinaz kinazının (MAPKKK) bir MAP kinaz kinazını (MAPKK) fosforile edip aktive ettiği, bunun da sırasıyla bir MAP kinazı (MAPK) hem bir treonin hem de bir tirozin kalıntısı üzerinde fosforile edip aktive ettiği, böylece yukarı akış sinyalini iletmekte ve güçlendirmekte olan ardışık bir sinyal iletim modülüdür.
Kapsam
Konu, üç kinaz modülünün mimarisini, başlıca kollarını (ERK, JNK ve p38 yolları gibi), reseptör tirozin kinazlar ve Ras dahil olmak üzere yukarı akış sinyalleri tarafından nasıl aktive edildiğini ve neleri kontrol ettiğini kapsamaktadır. Sinyal iletim mekanizmaları içinde biyokimyasal ve moleküler bir konu olarak ele alınmaktadır.
Temel sorular
- Üç kademeli bir kinaz iletimi, gelen bir sinyali nasıl güçlendirir ve şekillendirir?
- Farklı MAP kinaz kolları, farklı hücresel sonuçları nasıl üretir?
- Kaskat, yukarı akış reseptörleri ve küçük GTPazlar tarafından nasıl aktive edilir?
Anahtar kavramlar
- Üç kinaz modülü (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
- ERK yolu
- JNK ve p38 stresle aktive olan yollar
- Ras ve Raf
- Çift treonin/tirozin fosforilasyonu
- İskele proteinleri (Scaffold proteins)
- Sinyal amplifikasyonu ve özgüllüğü
Mekanizmalar
Yukarı akış sinyalinin aktivasyonu, klasik olarak küçük GTPaz Ras aracılığıyla etki eden bir reseptör tirozin kinaz, Raf gibi bir MAP kinaz kinaz kinazı (MAPKKK) toplar ve aktive eder. Bu kinaz, bir MAP kinaz kinazı (örneğin MEK) fosforile eder; bu da terminal MAP kinazı (örneğin ERK) aktivasyon döngüsü içindeki hem bir treonin hem de bir tirozin üzerinde fosforile ederek aktive etmektedir. Aktive olan MAP kinaz, gen ekspresyonunu değiştirmek için transkripsiyon faktörleri de dahil olmak üzere çok sayıda sitoplazmik ve nükleer substratı fosforile etmektedir. Bu modül mayadan insana kadar korunmuştur ve paralel kollarda bulunmaktadır; ERK yolu genellikle büyüme faktörlerine yanıt verirken, JNK ve p38 yolları stres ve inflamatuar sinyallere yanıt vermektedir. İskele proteinleri (scaffold proteins) üç kinazı organize ederek sinyal iletiminin hızını ve özgüllüğünü artırabilirken, fosfatazlar aktive edici fosforilasyonları tersine çevirerek yanıtı sonlandırmaktadır.
Klinik önem
MAP kinaz yolları büyüme ve hayatta kalmayı kontrol ettiğinden, Ras, Raf ve MEK gibi bileşenler kanserde sıklıkla değişime uğramakta ve onaylanmış inhibitörlerin hedefleri arasında yer almaktadır. Bu madde, yolak mekanizmalarını referans düzeyinde tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu kaskatlara ilişkin bilgi, klinik uygulama kılavuzlarından ziyade biyokimyasal, genetik ve yapısal araştırmalar ile yetkili derlemeler ve ders kitaplarından elde edilmektedir.
Tarihçe
MAP kinaz modülü, memeli hücrelerindeki büyüme faktörüyle uyarılan kinazlar ve mayadaki çiftleşme feromonu sinyalizasyonu üzerine yapılan çalışmaların birleşimiyle tanımlanmıştır; bu çalışmalar, ökaryotlar arasında aynı korunmuş üç kademeli mimariyi ortaya koymuştur. Kaskatın Ras GTPaz'a ve reseptör tirozin kinazlara bağlanması, onu mitojenik sinyaller için merkezi bir kanal olarak konumlandırmıştır ve kanserdeki rolünün daha sonra anlaşılması, bileşenlerini önemli ilaç hedefleri haline getirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Gary Johnson
- Melanie Cobb
- Edwin Krebs
- Channing Der
- Joseph Schlessinger
İlgili konular
Temel eserler
- widmann-1999
- roberts-2007
- lemmon-2010
Sıkça sorulan sorular
- Bir MAP kinaz yolu neden seri halde üç kinazdan oluşur?
- Seri düzenleme, sinyali her adımda güçlendirir ve sıkı, anahtar benzeri bir kontrol ile düzenleme noktaları sağlar; böylece mütevazı bir yukarı akış uyarısı, güçlü ve iyi kontrol edilen bir yanıt üretebilmektedir.
- Tüm MAP kinaz yolları aynı mıdır?
- Hayır; hücreler, üç kademeli tasarımı paylaşan ancak farklı girdilere yanıt veren ve farklı sonuçları kontrol eden ERK, JNK ve p38 yolları gibi paralel modüller içermektedir; ERK genellikle büyüme sinyallerini yönlendirirken, JNK ve p38 strese yanıt vermektedir.