Bağlantı Dengesizliği
Bağlantı dengesizliği, bir popülasyonda farklı lokuslardaki alellerin rastgele olmayan birlikteliğidir: yakın lokuslardaki belirli alellerin, bireysel frekanslarının öngördüğünden daha sık veya daha az sıklıkta birlikte bulunması durumudur. Bu, aile düzeyindeki bağlantıdan farklı olarak popülasyon düzeyinde bir örüntüdür ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının, genomun çok daha büyük bölgelerini işaretlemek için küçük bir belirteç setini kullanmasına olanak tanıyan bir özelliktir.
Tanım
Bağlantı dengesizliği (LD), bir popülasyonda iki veya daha fazla lokustaki aleller arasındaki istatistiksel bir birlikteliktir; öyle ki bir haplotipin frekansı, onu oluşturan alel frekanslarının çarpımından farklılık göstermektedir. Bu durum, D, D-prime ve r-kare gibi ölçümlerle nicelendirilmektedir.
Kapsam
Bu madde, bağlantı dengesizliğinin tanımını ve ölçümlerini, onu oluşturan ve aşındıran güçleri, haplotip blokları halinde organizasyonunu ve karmaşık özelliklerin ilişkilendirme haritalamasında kullanımını kapsamaktadır. Popülasyon ve tıbbi genetikte bir referans konu olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Bağlantı dengesizliği genetik bağlantıdan nasıl farklılık gösterir?
- Bağlantı dengesizliğini ne oluşturur ve ne parçalar?
- Nasıl ölçülür ve yapısı neden haplotip blokları oluşturur?
- İlişkilendirme çalışmaları, hastalık lokuslarını bulmak için bağlantı dengesizliğini nasıl kullanır?
Anahtar kavramlar
- Rastgele olmayan alel birlikteliği
- LD ölçümleri (D, D-prime, r-kare)
- Haplotip ve haplotip blokları
- Rekombinasyon ve LD'nin bozulması
- Tag SNP'ler
- Genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS)
Mekanizmalar
Bağlantı dengesizliği, yeni bir alelin belirli bir kromozomal arka plan üzerinde ortaya çıkması ve ikisinin birlikte kalıtılmasıyla meydana gelmektedir. Darboğazlar, karışım, genetik sürüklenme (drift) ve seçilim gibi popülasyon geçmişi olayları tarafından pekiştirilmektedir. Rekombinasyon, nesiller boyunca LD'yi parçalamaktadır: iki lokus ne kadar yakınsa, aralarında o kadar az krossing-over meydana gelir ve birliktelikleri o kadar yavaş bozulur; bu nedenle LD, yakın lokuslar için yüksek olma eğilimindedir ve mesafeyle azalmaktadır. Bu örüntü, D, normalize D-prime ve korelasyon katsayısı r-kare gibi ölçümlerle özetlenmektedir. Ampirik olarak, insan genomu, Reich ve arkadaşları (2001) tarafından belgelendiği ve Uluslararası HapMap Konsorsiyumu (2005) tarafından sistematik olarak haritalandığı gibi, rekombinasyon sıcak noktalarıyla ayrılmış, yüksek iç LD'ye sahip haplotip blokları halinde organize olmuştur. Bir blok içindeki aleller birbiriyle ilişkili olduğundan, birkaç tag SNP varyasyonun çoğunu yakalayabilmektedir; bu da genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının genomu verimli bir şekilde taramak için kullandığı prensiptir.
Klinik önem
Bağlantı dengesizliği, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarını mümkün kılan temel faktördür: ilişkili bir belirteç nedensel olmak zorunda değildir, ancak gerçek varyantla sadece LD halinde bulunabilir; bu nedenle bir hastalık varyantını lokalize etmek, ilişkili bölge içinde ince haritalama (fine-mapping) gerektirmektedir. Bu madde, bu tür kanıtların nasıl üretildiğini ve yorumlandığını açıklamakta olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel değil, referans bir arka plan niteliğindedir.
Tarihçe
Alelik birliktelik fikri moleküler belirteçlerden önceye dayanmakla birlikte, modern önemi yoğun insan varyasyon verileriyle artmıştır. Reich ve arkadaşları (2001), insan genomundaki LD'nin önemli mesafeler boyunca uzandığını ve yapılandırılmış olduğunu göstermiştir; bu çalışma, yaygın varyasyonun ve LD yapısının genom çapında bir haritasını oluşturan Uluslararası HapMap Konsorsiyumu (2005) tarafından pekiştirilmiştir. Slatkin (2008), LD'nin evrimsel geçmişi nasıl kaydettiğini ve tıbbi haritalamayı nasıl mümkün kıldığını sentezlemiş; Hirschhorn ve Daly (2005) gibi derlemeler ise LD'nin karmaşık özelliklerin genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının temelini nasıl oluşturduğunu ortaya koymuştur.
Tartışmalar
- LD tabanlı bir ilişkilendirme nedensel varyantı tanımlar mı?
- İlişkilendirme çalışmaları, varyantın kendisinden ziyade gerçek varyantla LD halinde olan belirteçleri tespit ettiğinden, istatistiksel bir ilişkilendirme bir bölgeyi lokalize eder ancak hangi varyantın nedensel olduğunu tek başına kanıtlamaz; bu durumu çözmek için ince haritalama (fine-mapping) ve fonksiyonel çalışma gerekmektedir.
- Popülasyon yapısı ilişkilendirmeyi nasıl karıştırıcı etki (confounding) yapar?
- Alt popülasyonlar arasındaki alel frekansı farklılıkları, hastalıkla LD'yi taklit eden bir ilişkilendirme yaratabilir; bu nedenle yanıltıcı bulgulardan kaçınmak için popülasyon yapısını dikkate alan yöntemler gerekmektedir.
Öne çıkan isimler
- Montgomery Slatkin
- David Reich
- Jonathan Pritchard
- Joel Hirschhorn
- Mark Daly
İlgili konular
Temel eserler
- reich-2001
- hapmap-2005
- slatkin-2008
Sıkça sorulan sorular
- Bağlantı dengesizliği genetik bağlantıdan nasıl farklıdır?
- Bağlantı, aileler içinde bir veya birkaç nesil boyunca lokusların birlikte kalıtılmasıdır; oysa bağlantı dengesizliği, birçok nesil boyunca oluşan ve aşınan, popülasyon düzeyinde bir alel korelasyonudur. Lokuslar bağlı olabilir ancak az LD gösterebilir veya tam tersi durumlar da görülebilir.
- Bağlantı dengesizliği mesafeyle neden azalır?
- Birçok nesil boyunca meydana gelen rekombinasyon, aleller arasındaki birliktelikleri parçalamaktadır ve krossing-over'lar uzak lokuslar arasında daha sık meydana geldiği için, iki lokus birbirinden ne kadar uzaksa, LD genellikle o kadar zayıf olmaktadır.