Kromatin Yeniden Biçimlenmesi ve Histon Modifikasyonları
Ökaryotik DNA, histon proteinleri etrafına sarılarak nükleozomlar halinde paketlenmekte ve kromatin olarak bulunmaktadır; bu nedenle genlere erişim de kendi başına düzenlenmiş bir süreçtir. Kromatin yeniden biçimlenme kompleksleri nükleozomları yeniden konumlandırmakta veya uzaklaştırmakta, histon kuyruklarının kimyasal modifikasyonları ise bölgeleri aktivasyon veya baskılama için işaretleyerek transkripsiyon mekanizmasının hangi genleri okuyabileceğini birlikte kontrol etmektedir.
Tanım
Kromatin yeniden biçimlenmesi ve histon modifikasyonu, transkripsiyonu ve diğer DNA kalıplı aktiviteleri düzenlemek amacıyla nükleozomal DNA'nın yapısını ve erişilebilirliğini — nükleozomları hareket ettirerek veya histon kuyruklarını kimyasal olarak modifiye ederek — değiştiren süreçlerdir.
Kapsam
Bu konu, nükleozomu kromatinin tekrarlayan birimi olarak, ATP bağımlı kromatin yeniden biçimlenmesini, başlıca kovalent histon modifikasyonlarını (asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon, ubikuitinasyon) ve bunları yazan, okuyan ve silen enzimleri ile işaret kombinasyonlarının düzenleyici bir kod oluşturduğu önerisini ele almaktadır. Bu, mekanistik moleküler bir konudur, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- DNA'nın nükleozomlar halinde paketlenmesi transkripsiyonu nasıl kısıtlamakta veya izin vermektedir?
- Hücreler, DNA dizisini değiştirmeden belirli genleri nasıl erişilebilir kılmaktadır?
- Bireysel histon modifikasyonları neyi işaret etmektedir ve bunlar nasıl yorumlanmaktadır?
- Kromatin durumları nasıl oluşturulmakta, okunmakta ve aktarılmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Nükleozom ve histon oktameri
- Ökromatin ve heterokromatin
- ATP bağımlı kromatin yeniden biçimlenme kompleksleri
- Histon asetilasyonu, metilasyonu, fosforilasyonu, ubikuitinasyonu
- Histon işaretlerinin yazıcıları, okuyucuları ve silicileri
- Histon varyantları
- Kromatin durumlarının epigenetik kalıtımı
Temel kuramlar
- Histon kodu hipotezi
- Jenuwein ve Allis, histon modifikasyonlarının farklı kombinasyonlarının, efektör proteinler tarafından okunan ve temel DNA dizisinin ötesinde aşağı akış kromatin durumlarını ve transkripsiyonel sonuçları belirleyen bir kod oluşturduğunu öne sürmüştür.
Mekanizmalar
DNA, nükleozomu oluşturmak üzere çekirdek histonların bir oktameri etrafına sarılmaktadır; nükleozomun yüksek çözünürlüklü yapısı, histon kuyruklarının modifikasyon için nasıl dışarı doğru uzandığını göstermektedir. Erişilebilirliği düzenleyen iki geniş mekanizma bulunmaktadır. ATP bağımlı yeniden biçimlenme kompleksleri, ATP hidroliz enerjisini kullanarak nükleozomları kaydırmakta, dışarı atmakta veya yeniden yapılandırmakta, böylece düzenleyici DNA'yı açığa çıkarmakta veya gizlemektedir. Buna paralel olarak, enzimler histon kuyruklarına kovalent işaretler eklemekte veya bunları çıkarmaktadır: histon asetiltransferazlar tarafından lizinlerin asetilasyonu genellikle kromatini gevşetmekte ve aktif transkripsiyon ile ilişkilendirilmektedir; metilasyon ise kalıntıya ve bağlama bağlı olarak ya aktivasyon ya da baskılama sinyali verebilmektedir. Bu işaretler yazıcı enzimler tarafından yerleştirilmekte, efektör proteinler üzerindeki okuyucu modüller tarafından tanınmakta ve silici enzimler tarafından çıkarılmaktadır; kombinasyonları ise transkripsiyonel durumları belirlemek üzere yorumlanmaktadır. Bazı işaretler replikasyondan sonra yeniden oluşturulabildiği için, kromatin durumları hücre bölünmesi yoluyla aktarılabilmektedir.
Klinik önem
Kromatin modifiye edici enzimler, kanser ve gelişimsel bozukluklarda sıklıkla değişime uğramaktadır ve kromatin biyolojisi, sağlık bilimlerinde epigenetik düzenlemeyi anlamak için bir çerçeve sunmaktadır. Bu madde, eğitim amaçlı mekanizmaları tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
Kromatinin nükleozom modeli 1970'lerde ortaya konulmuş ve atomik yapısı 1997'de Luger ve arkadaşları tarafından çözülmüştür. Histon kuyruk modifikasyonlarının düzenleyici bilgi taşıdığının fark edilmesi, Jenuwein ve Allis'i 2001'de histon kodu hipotezini formüle etmeye yöneltmiştir. Kouzarides ile Bannister ve Kouzarides tarafından yapılan sonraki derlemeler ise modifikasyonları ve bunlar üzerinde etki eden yazıcı, okuyucu ve silici enzimleri kataloglamıştır.
Tartışmalar
- 'Histon kodu' gerçek bir kod mudur, yoksa esnek bir sinyal dili midir?
- Histon modifikasyonlarının sabit anlamlara sahip katı bir kombinatoryal kod mu, yoksa daha bağlama bağlı ve olasılıksal bir sinyal sistemi mi oluşturduğu tartışılmaya devam etmektedir; derlemeler, aynı işaretin farklı ortamlarda farklı sonuçlar doğurabileceğini vurgulamaktadır.
Öne çıkan isimler
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Tony Kouzarides
- Karolin Luger
İlgili konular
Temel eserler
- luger-1997
- jenuwein-allis-2001
- kouzarides-2007
Sıkça sorulan sorular
- Kromatin yeniden biçimlenmesi ile histon modifikasyonu arasındaki fark nedir?
- Kromatin yeniden biçimlenmesi, ATP bağımlı kompleksler kullanarak nükleozomları fiziksel olarak yeniden konumlandırmakta veya yeniden yapılandırmaktadır; oysa histon modifikasyonu, histon kuyruklarına kimyasal işaretler eklemekte veya bunları çıkarmaktadır. Her iki süreç de DNA'nın transkripsiyona ne kadar erişilebilir olduğunu değiştirmektedir.
- Histon asetilasyonu her zaman genleri aktive eder mi?
- Asetilasyon, genel olarak açık, transkripsiyonel olarak aktif kromatin ile ilişkilendirilmektedir; ancak herhangi bir modifikasyonun kesin etkisi, etkilenen kalıntıya ve çevresindeki işaret kombinasyonuna bağlıdır.