Hücre Göçü ve Epitelyal-Mezenkimal Geçiş
Embriyo oluşumu, hücrelerin hareket etmesini gerektirmektedir. Hücrelerin hareket yeteneği kazanmasının temel yollarından biri, sıkıca birleşmiş epitelyal hücrelerin hücre-hücre bağlantılarını ve apikal-bazal polaritelerini kaybederek mezenkimal hücrelerin göç edici ve invaziv özelliklerini kazandığı epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) sürecidir. EMT ve tersi süreç, kohezif tabakaların gastrulasyon ve nöral krest oluşumu sırasında olduğu gibi yeni konumlara hareket eden bireysel hücreleri serbest bırakmasına olanak tanımaktadır. EMT ve yönlendirilmiş göç, dokuların doğru yerlerde oluşabilmesi için hücreleri yeniden konumlandırmaktadır.
Tanım
Epitelyal-mezenkimal geçiş, bir epitelyal hücrenin bağlantılarını ve apikal-bazal polaritesini kaybederek ön-arka polariteye ve artan hareketlilik ile invazivliğe sahip bir mezenkimal fenotip kazandığı geri dönüşümlü bir hücresel programdır; hücre göçü ise hücrelerin embriyo içinde gerçekleştirdiği sonuçtaki yönlendirilmiş harekettir.
Kapsam
Bu madde, EMT'nin ne olduğunu, onu yönlendiren moleküler olayları, normal gelişimdeki rollerini ve hücrelerin göç edici hale geldikten sonra nasıl hareket ettiğini kapsamaktadır. EMT ve gelişimsel hücre göçünü moleküler ve hücresel konular olarak ele almakta olup, klinik bir rehberlik değil, referans ve eğitim amaçlıdır.
Temel sorular
- Bir epitelyal hücreyi göç edici bir mezenkimal hücreye dönüştüren moleküler değişiklikler nelerdir?
- Hangi gelişimsel olaylar EMT ve hücre göçüne bağlıdır?
- Göç eden hücreler yönü nasıl algılar ve hedeflerine nasıl ulaşır?
- Gelişimdeki EMT, hastalıktaki yeniden aktivasyonuyla nasıl ilişkilidir?
Anahtar kavramlar
- Hücre-hücre bağlantılarının ve apikal-bazal polaritenin kaybı
- EMT transkripsiyon faktörleri (Snail, Slug, Twist, ZEB)
- E-kadherin'in aşağı regülasyonu
- Hareketlilik ve invazivlik kazanımı
- Mezenkimal-epitelyal geçiş (ters süreç)
- Nöral krest göçü ve gastrulasyon
- Sitoiskeletin yeniden şekillenmesi ve hücre-matriks adezyonu
Temel kuramlar
- Geri Dönüşümlü Bir Gelişimsel Program Olarak EMT
- EMT, sinyal yollarının Snail, Slug, Twist ve ZEB gibi transkripsiyon faktörlerini aktive ederek epitelyal genleri baskıladığı ve mezenkimal genleri indüklediği, böylece hücrelerin ayrılıp göç etmesine ve ters geçiş yoluyla hedeflerinde yeniden epitelyalize olmasına olanak tanıyan koordineli, geri dönüşümlü bir anahtardır.
- EMT Bağlamlarının Sınıflandırılması
- EMT, gelişimle, yara iyileşmesi ve fibrozla ve kanser ilerlemesiyle ilişkili tiplere ayrılmıştır; ortak bir moleküler çekirdeği paylaşmakla birlikte farklı biyolojik ortamlarda meydana gelmesi, gelişimsel bir programın hastalıkta nasıl yeniden kullanıldığını açıklığa kavuşturmaktadır.
Mekanizmalar
EMT, TGF-beta/BMP, Wnt, Notch ve büyüme faktörü yolları dahil olmak üzere gelişimsel sinyaller tarafından yönlendirilmektedir. Bu sinyaller, Snail, Slug, Twist ve ZEB gibi temel bir transkripsiyon faktörleri kümesini aktive etmektedir. Bu faktörler, özellikle hücre-hücre adezyon molekülü E-kadherin olmak üzere epitelyal genleri baskılamakta ve mezenkimal genleri indüklemektedir. Böylece hücre, sıkı ve adherens bağlantılarını sökmekte, apikal-bazal polaritesini kaybetmekte ve ön-arka polariteyi benimsemek için sitoiskeletini yeniden şekillendirmektedir. Hücre daha sonra çıkıntılar uzatmakta, hücre dışı matrise adezyonlar oluşturup bunları yenilemekte ve koordineli çıkıntı oluşturma, bağlanma ve geri çekilme yoluyla hareket etmektedir. Embriyoda bu durum, gastrulasyon sırasında hücrelerin içeri göçü ve farklılaşmadan önce hücre dışı ipuçları tarafından yönlendirilen belirli rotalar boyunca hareket eden nöral krest hücrelerinin delaminasyonu ve göçü gibi olayları mümkün kılmaktadır. EMT geri dönüşümlü olduğundan, göç eden hücreler yeni konumlarında epitelyuma yeniden birleşmek için ters mezenkimal-epitelyal geçişi geçirebilmektedir.
Klinik önem
Normal morfogenezi yönlendiren aynı EMT programı, doku fibrozunda ve kanser invazyonu ile metastazında yeniden aktive olmaktadır; bu da gelişimsel EMT'yi bu süreçleri anlamak için bir referans çerçevesi haline getirmektedir. Bu madde, mekanizmayı referans ve eğitim amacıyla açıklamakta olup, tanı veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Kanıtlar, hücre ve gelişim biyolojisinden gelmektedir — model embriyolarda gastrulasyon ve nöral krest çalışmaları, EMT transkripsiyon faktörlerinin moleküler analizi ve göç eden hücrelerin canlı görüntülenmesi gibi çalışmalar, klinik kılavuzlardan ziyade derleme literatüründe ve ders kitaplarında sentezlenmektedir.
Tarihçe
Embriyonik hücrelerin epitelyal ve mezenkimal durumlar arasında geçiş yapabildiği anlayışı, gastrulasyon ve nöral krest göçü üzerine yapılan çalışmalardan doğmuştur. Sonraki on yıllarda, E-kadherin'i baskılayan ve geçişi yönlendiren transkripsiyon faktörlerinin tanımlanmasıyla EMT'nin moleküler kontrolü belirlenmiştir. Gelişimsel programın fibroz ve kanserde yeniden kullanıldığı farkındalığı, EMT'yi geniş biyomedikal ilgi alanına taşımış ve bağlamlarını sınıflandırma çabalarını teşvik etmiştir.
Tartışmalar
- EMT bir 'ya hep ya hiç' anahtarı mıdır, yoksa bir ara durumlar spektrumu mudur?
- Hücrelerin epitelyal ve mezenkimal kimlikler arasında tamamen dönüşüp dönüşmediği veya karışık özelliklere sahip kararlı kısmi veya hibrit durumlar aracılığıyla geçiş yapıp yapmadığı tartışılmaktadır; ara durumların yaygın ve işlevsel olarak önemli olduğuna dair kanıtlar artmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Jean Paul Thiery
- M. Angela Nieto
- Raghu Kalluri
- Robert Weinberg
- Rik Derynck
İlgili konular
Temel eserler
- thiery-2009
- kalluri-weinberg-2009
- lamouille-2014
Sıkça sorulan sorular
- Epitelyal hücreler neden göç etmek için EMT geçirmek zorundadır?
- Epitelyal hücreler, bağlantılar ve apikal-bazal polarite ile yerinde tutulmaktadır; EMT bu özellikleri ortadan kaldırmakta ve sitoiskeleti yeniden şekillendirerek hücreye ayrılıp hareket etmesi için ihtiyaç duyduğu ön-arka polariteyi ve azalmış adezyonu sağlamaktadır.
- EMT kalıcı mıdır?
- Hayır. EMT geri dönüşümlüdür: göç etmiş hücreler ters mezenkimal-epitelyal geçişi geçirebilir ve hedeflerinde epitelyal dokuya yeniden birleşebilir.