Genotip-Fenotip Korelasyonu
Genotip-fenotip korelasyonu, belirli bir genetik varyantın ortaya çıkan klinik özellikler ve bir bozukluğun şiddeti ile nasıl ilişkili olduğunu inceleyen bir alandır. Tek gen hastalıklarında, mutasyonu bilmenin fenotipi tahmin etmeye olanak sağlayıp sağlamadığını sorgulamaktadır ve çoğu zaman kusurludur çünkü birçok faktör sonucu değiştirebilmektedir.
Tanım
Genotip-fenotip korelasyonu, belirli bir genotip (mevcut varyant veya varyant kombinasyonu) ile fenotip (gözlemlenebilir klinik özellikler) arasındaki ilişkiyi ifade etmektedir ve genotipin hastalık özelliklerini ne kadar iyi ve ne şekilde öngördüğünü tanımlamaktadır.
Kapsam
Bu madde, genotip-fenotip korelasyonunun ne olduğunu, onu güçlendiren veya zayıflatan faktörleri (varyantın tipi ve şiddeti, değiştirici genler (modifier genes), penetrans ve ekspresivite gibi) ve aynı mutasyonun neden farklı fenotiplere yol açabildiğini açıklamaktadır. Tek gen bozuklukları içinde kavramsal bir konudur ve klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Mutasyonu bilmek klinik özellikleri öngörmekte midir?
- Aynı genotipe sahip kişiler neden bazen şiddet açısından farklılık göstermektedir?
- Penetrans, ekspresivite ve değiştirici genler (modifier genes) hangi rolleri oynamaktadır?
- Varyant tipi ve kalıntı fonksiyon fenotipi nasıl şekillendirmektedir?
Anahtar kavramlar
- Penetrans ve ekspresivite
- Varyant şiddeti ve kalıntı fonksiyon
- Değiştirici genler (Modifier genes)
- Çevresel ve stokastik etkiler
- Genotipin öngörücü sınırları
Mekanizmalar
Bir genotip-fenotip korelasyonunun gücü, varyantın fenotipi ne kadar doğrudan belirlediğine bağlıdır. Varyantın işlevi büyük ölçüde ortadan kaldırdığı veya koruduğu durumlarda, korelasyon nispeten öngörülebilir olabilmektedir; sonucun kalıntı aktiviteye, değiştirici genlere (modifier genes), eksik penetransa veya değişken ekspresiviteye bağlı olduğu durumlarda ise, aynı genotip bir dizi fenotip üretebilmektedir. Wilkie'nin dominantlık açıklaması, bir mutasyonun fonksiyonel sınıfının (fonksiyon kaybı, dominant-negatif, fonksiyon kazanımı) fenotipin belirleyicilerinden biri olduğunu göstermektedir. Kerem ve arkadaşlarının yaygın CFTR varyantını karakterize eden kistik fibrozis genetik analizi, belirli alellerin klinik özelliklerle nasıl ilişkili olduğunu incelemek için bir model oluşturmuş ve aynı zamanda korelasyonun kısmi olduğunu da ortaya koymuştur.
Klinik önem
Genotip-fenotip akıl yürütmesi, varyant bulgularının nasıl yorumlandığının ve hastalık veri tabanlarının mutasyonların beklenen sonuçlarını nasıl özetlediğinin temelini oluşturmaktadır. Ayrıca, moleküler bir tanının neden her zaman bir bireyin seyrini öngörmediğini de açıklamaktadır. Bu, açıklayıcı bir arka plan bilgisi olup, herhangi bir bireyin prognozu, tanısı veya tedavisi için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
1980'lerin sonları ve 1990'larda hastalık genleri klonlandıkça, dikkat genin tanımlanmasından belirli varyantların klinik özelliklerle ilişkilendirilmesine yönelmiştir. 1989'daki kistik fibrozis çalışmaları, bu soru için erken ve etkili bir zemin oluşturmuştur ve OMIM gibi kataloglarda alel-fenotip gözlemlerinin birikmesi, genotip-fenotip korelasyonunu tıbbi genetiğin kalıcı bir teması haline getirmiş, aynı zamanda sınırlamalarının giderek daha fazla farkına varılmasını sağlamıştır.
Tartışmalar
- Monogenik hastalıklarda genotip fenotipi ne kadar güvenilir bir şekilde öngörebilmektedir?
- Klasik tek gen bozukluklarında bile, değiştirici genler (modifier genes), eksik penetrans ve değişken ekspresivite, aynı varyantın farklı klinik tablolar ortaya çıkarabileceği anlamına gelmektedir; bu nedenle, genotipin öngörücü değeri gerçek olmakla birlikte çoğu zaman kısmi kalmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Lap-Chee Tsui
- Batsheva Kerem
- Andrew Wilkie
- Victor McKusick
İlgili konular
Temel eserler
- kerem-1989
- wilkie-1994
Sıkça sorulan sorular
- Aynı mutasyon farklı kişilerde farklı hastalık şiddetine neden olabilmekte midir?
- Evet. Değiştirici genler (modifier genes), eksik penetrans, değişken ekspresivite ve çevresel faktörler, aynı genotipin farklı fenotipler üretmesine neden olabilmektedir.
- Genotip-fenotip korelasyonu kusurlu olmasına rağmen neden faydalıdır?
- Bireysel bir sonucu kesin olarak nadiren öngörmesine rağmen, varyantları yorumlamaya ve mutasyon sınıflarıyla ilişkili tipik özellikleri tanımlamaya yine de yardımcı olmaktadır.