Genetik Hastalıklarda Allelik Heterojenite
Allelik heterojenite, aynı gen içindeki birçok farklı mutasyonun her birinin aynı (veya ilişkili) bir hastalığa neden olabildiği durumu ifade etmektedir. Bu durum, tek bir hastalık geninin etkilenen bireyler arasında yüzlerce veya binlerce farklı patojenik varyant taşıyabileceği anlamına gelmektedir.
Tanım
Allelik heterojenite, tek bir lokusta birden fazla farklı hastalığa neden olan alelin bulunması durumudur; öyle ki farklı etkilenen bireyler aynı gende farklı mutasyonlar taşıyabilir ancak aynı hastalığı sergileyebilirler.
Kapsam
Bu madde, allelik heterojeniteyi (tek bir gende farklı mutasyonlar) lokus heterojenitesinden (farklı genlerdeki mutasyonların tek bir hastalığa neden olması) ayırmakta, neden ortaya çıktığını açıklamakta ve genetik testler ile genotip-fenotip ilişkileri üzerindeki sonuçlarını belirtmektedir. Tek gen hastalıkları kapsamında kavramsal bir konu olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Bir gende birçok farklı mutasyon aynı hastalığa nasıl neden olabilir?
- Allelik heterojenite, lokus heterojenitesinden nasıl farklılık gösterir?
- Allelik heterojenite, genetik test stratejisi için ne anlama gelmektedir?
- Genotip-fenotip korelasyonunu nasıl karmaşıklaştırmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Tek bir lokusta birden fazla patojenik alel
- Yaygın ve bireysel (nadir) varyantlar
- Bileşik heterozigotluk (Compound heterozygosity)
- Lokus heterojenitesinden ayrımı
- Varyant tespit yöntemleri için çıkarımlar
Mekanizmalar
Bir gendeki birçok farklı dizi değişikliği ürününü bozabileceğinden, tek bir hastalık geni popülasyonda genellikle geniş bir patojenik alel yelpazesi biriktirmektedir; bunların bazıları yaygınken, birçoğu nadir veya bireysel ailelere özgüdür. Kerem ve arkadaşları tarafından yapılan kistik fibrozis genetik analizi, ek varyantların kanıtlarıyla birlikte sık görülen bir CFTR alelini göstermiş ve allelik heterojenitenin standart bir örneği haline gelmiştir. Wilkie tarafından çerçevelenen her bir alelin fonksiyonel sınıfı (fonksiyon kaybı, dominant-negatif, fonksiyon kazanımı), aynı gende farklı alellerin neden benzer bir fenotipte birleşebildiğini veya tam tersine, farklı fenotipler üretebildiğini açıklamaya yardımcı olmaktadır. Allelik heterojenite ayrıca, etkilenen bir bireyin aynı genin iki farklı mutant alelini taşıdığı bileşik heterozigotluğu (compound heterozygosity) da açıklamaktadır.
Klinik önem
Allelik heterojenite, bir hastalık geninin kapsamlı test edilmesinin genellikle tek bir varyantı kontrol etmek yerine genin tamamının dizilenmesini gerektirmesinin ve varyant yorumlamasının birçok olası değişikliği dikkate alması gerektiğinin nedenidir. Burada hastalık-gen karmaşıklığını açıklamak amacıyla tanımlanmakta olup, test seçimi veya herhangi bir bireyin yönetimi için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
1980'lerin sonlarından itibaren hastalık genleri dizilendikçe, çoğunun tek bir tekrarlayan mutasyon yerine birçok farklı patojenik varyant taşıdığı açıkça ortaya çıkmıştır. Kistik fibrozis erken ve etkili bir örnek olmuştur ve OMIM gibi kaynaklarda ve lokusa özgü veri tabanlarında allelik varyantların kataloglanması, allelik heterojeniteyi monogenik hastalıkların rutin bir özelliği olarak kabul ettirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Lap-Chee Tsui
- Batsheva Kerem
- Victor McKusick
- Andrew Wilkie
İlgili konular
Temel eserler
- kerem-1989
- wilkie-1994
Sıkça sorulan sorular
- Allelik ve lokus heterojenitesi arasındaki fark nedir?
- Allelik heterojenite, aynı gen içindeki farklı mutasyonların hastalığa neden olması anlamına gelir; lokus heterojenitesi ise farklı genlerdeki mutasyonların aynı klinik bozukluğa neden olması anlamına gelmektedir.
- Allelik heterojenite genetik testler için neden önemlidir?
- Bir genin birçok farklı patojenik varyant taşıyabilmesi durumunda, tek bir spesifik mutasyonu aramak nedeni gözden kaçırabilir; bu nedenle genellikle genin tamamının incelenmesi gerekmektedir.