Genetik Heterojenite (Lokus)
Lokus (genetik) heterojenitesi, farklı genlerdeki mutasyonların her birinin aynı klinik bozukluğa neden olabildiği bir durumu ifade etmektedir. Bu nedenle, aynı tanınabilir hastalık, genellikle bu genlerin ortak bir yolakta veya yapıda işlev görmesi nedeniyle, birkaç farklı lokustaki kusurlardan kaynaklanabilmektedir.
Tanım
Lokus heterojenitesi (bir genetik heterojenite biçimi), aynı veya klinik olarak benzer bir bozukluğun, iki veya daha fazla farklı genetik lokustaki mutasyonlar tarafından üretilmesini ifade etmektedir. Bu durum, varyantların tek bir gen içinde yer aldığı alelik heterojenitenin aksine bir durumu temsil etmektedir.
Kapsam
Bu madde, lokus heterojenitesini tanımlamakta, alelik heterojenite ile karşılaştırmakta, ortak biyolojik yollardan neden kaynaklandığını açıklamakta ve gen haritalaması ile testleri üzerindeki etkilerini belirtmektedir. Tek gen hastalıkları kapsamında kavramsal bir konu olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Farklı genlerdeki mutasyonlar aynı hastalığa nasıl neden olabilmektedir?
- Lokus heterojenitesi, alelik heterojeniteden nasıl farklılık göstermektedir?
- Ortak bir yolakta yer alan genler neden tek bir fenotipte yakınsamaktadır?
- Lokus heterojenitesi, gen haritalaması ve testleri için ne anlama gelmektedir?
Anahtar kavramlar
- Tek bir fenotip için birden fazla hastalık geni
- Ortak biyolojik yollar ve kompleksler
- Alelik heterojeniteden ayrımı
- Bağlantı (linkage) haritalaması için komplikasyonlar
- Fenotipik yakınsama
Mekanizmalar
Birkaç gen ürünü aynı yolakta, organelde veya yapıda işbirliği yaptığında, bunlardan herhangi birinin bozulması ortak işlevi bozabilmekte ve benzer bir fenotip üreterek lokus heterojenitesine yol açabilmektedir. Bu yakınsama (convergence), tek bir klinik tanının neden birçok nedensel gene karşılık gelebildiğini açıklamaktadır. Hartong ve arkadaşları tarafından incelenen retinitis pigmentosa, fotoreseptör fonksiyonunu etkileyen çok sayıda gende meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanan hastalıklarla klasik bir örnek teşkil etmektedir. Lokus heterojenitesi, aynı tanıya sahip ancak farklı nedensel lokuslara sahip ailelerin bir araya getirilmesi sinyali seyrelttiği için, hastalık genlerini bağlantı (linkage) yoluyla haritalama çabalarını tarihsel olarak karmaşıklaştırmıştır. Wilkie'nin mutasyon mekanizması üzerine çerçevesi, farklı gen varyantlarının benzer fonksiyonel yollar aracılığıyla etki edebileceğini göstererek bu durumu tamamlamaktadır.
Klinik önem
Lokus heterojenitesi, klinik olarak tanımlanmış bir bozukluğun moleküler nedenini teşhis etmek için neden genellikle gen panelleri veya daha geniş kapsamlı dizileme yoluyla birçok genin test edilmesini gerektirebildiğini açıklamaktadır. Bu bilgi, hastalık-gen karmaşıklığını açıklamak amacıyla sunulmakta olup, test seçimi veya herhangi bir bireyin yönetimi için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
1980'li ve 1990'lı yıllarda ortak tanılara sahip aileler haritalandıkça, bir klinik bozukluğun farklı ailelerde farklı kromozomal lokasyonlara haritalanabileceği açıkça ortaya çıkmış ve lokus heterojenitesi tanınan bir fenomen olarak yerleşmiştir. Retinitis pigmentosa, çok sayıda nedensel genin tanımlanmasıyla öne çıkan bir örnek haline gelmiş ve OMIM'deki fenotip serilerinin kataloglanması, lokus heterojenitesini klinik genetikte standart bir değerlendirme haline getirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Victor McKusick
- Thaddeus Dryja
- Eliot Berson
- Andrew Wilkie
İlgili konular
Temel eserler
- hartong-2006
- wilkie-1994
Sıkça sorulan sorular
- Lokus heterojenitesi, alelik heterojeniteden nasıl farklıdır?
- Lokus heterojenitesi, farklı genlerin aynı bozukluğa neden olması anlamına gelirken; alelik heterojenitesi, tek bir gen içindeki farklı mutasyonların buna neden olması anlamına gelmektedir.
- Lokus heterojenitesi, gen haritalamasını neden zorlaştırmaktadır?
- Aynı tanıya sahip ailelerin aslında farklı nedensel genlere sahip olması durumunda, bunları bir bağlantı (linkage) analizinde birleştirmek, farklı lokuslardan gelen sinyalleri karıştırmakta ve gerçek konumu gizleyebilmektedir.