Florokinolonlar ve Nükleik Asit Sentezi İnhibitörleri
Florokinolonlar, replikasyon sırasında DNA topolojisini yöneten enzimleri etkileyerek bakterileri öldüren, geniş spektrumlu sentetik antibakteriyel ajanlar sınıfıdır. Daha eski kinolon olan nalidiksik asitten bir flor atomu ve diğer sübstitüentlerin eklenmesiyle türetilmişlerdir; bakteriyel tip II topoizomerazları — DNA giraz ve topoizomeraz IV — hedef almaktadırlar ve bu nedenle daha geniş nükleik asit sentezi inhibitörleri grubuna dahil edilmektedirler. Bu bölüm, okuyucuyu florokinolonların etki mekanizması, kimyası, güvenlik profili ve farmakolojisi hakkında bilgilendirmektedir.
Tanım
Florokinolonlar, bakteriyel DNA giraz ve topoizomeraz IV'ü inhibe eden, DNA süperkıvrılmasını ve dekatenasyonu bloke ederek replikasyonu önleyen florlanmış 4-kinolon antibakteriyelleridir; bu nedenle konsantrasyona bağlı bakterisidal aktiviteye sahip nükleik asit sentezi inhibitörleri olarak kabul edilmektedirler.
Kapsam
Bu bölüm, florokinolonları farmakolojik bir sınıf olarak incelemektedir: temel kimyalarının antibakteriyel aktiviteyle nasıl ilişkili olduğu, bakteriyel topoizomerazlar üzerindeki etkileri, karakteristik yan etkileri ile farmakokinetikleri ve ilaç etkileşimleri ele alınmaktadır. Bu, mekanizma ve sınıf davranışına ilişkin referans-eğitim amaçlı bir genel bakış olup, klinik reçeteleme rehberliği niteliği taşımamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Kinolon çekirdek yapısı antibakteriyel etki gücünü ve spektrumunu nasıl belirlemektedir?
- Florokinolonlar neden DNA giraz ve topoizomeraz IV üzerinde etki göstermektedir ve bu iki hedefi organizmalar arasında ayıran nedir?
- Sınıfa özgü hangi yan etkiler (tendinopati, fototoksisite, QT etkileri, nöropati) güvenlik profillerini tanımlamaktadır?
- Emilim, dağılım ve katyon şelasyonu, farmakokinetiklerini ve ilaç etkileşimlerini nasıl şekillendirmektedir?
Anahtar kavramlar
- Bakteriyel tip II topoizomerazlar (DNA giraz, topoizomeraz IV)
- Kinolon farmakoforu ve C-6 flor
- Konsantrasyona bağlı bakterisidal etki
- Üçlü ilaç-enzim-DNA kesim kompleksi
- Hedef aracılı direnç (gyrA/parC mutasyonları)
- Katyon şelasyonu ve divalent metal etkileşimleri
- Sınıf etkisine bağlı advers olaylar
Mekanizmalar
Florokinolonlar, DNA giraz veya topoizomeraz IV tarafından oluşturulan geçici bir enzim-DNA kompleksine bağlanarak, kesilmiş-DNA ara ürününü stabilize etmekte ve böylece çift sarmal kırıklarının birikmesine ve replikasyonun durmasına neden olmaktadır; basit enzim inhibisyonundan ziyade, hapsolmuş üçlü kompleksin bakterisidal etkilerinin temelini oluşturduğu düşünülmektedir (Drlica & Zhao, 1997). Giraz genellikle Gram-negatif bakterilerde birincil hedef iken, topoizomeraz IV birçok Gram-pozitif bakteride birincil hedeftir ve göreceli afinite spektrumu açıklamaya yardımcı olmaktadır. Yapı-aktivite çalışmaları, bisiklik kinolon çekirdeği etrafındaki sübstitüentlerin etki gücünü, spektrumu ve farmakokinetiği ayarladığını, özellikle C-6 flor ve C-7 halka sistemlerinin etkili olduğunu göstermektedir (Domagala & Hagen, 2014). Direnç başlıca hedef enzimlerdeki nokta mutasyonları ve azalmış hücre içi birikim yoluyla ortaya çıkmaktadır (Hooper, 1999).
Klinik önem
Florokinolonlar, en yaygın çalışılan antibakteriyel sınıflar arasında yer almaktadır ve etki mekanizmaları ile sınıf etkisine bağlı toksisitelerinin anlaşılması, farmakoloji eğitimi ve kanıt değerlendirmesinin bir parçasıdır. Bu genel bakış, bu sınıfın nasıl çalıştığını ve düzenleyici kurumların neden belirli yan etkileri işaretlediğini açıklamaktadır; bireyselleştirilmiş reçeteleme veya tedavi tavsiyesi niteliği taşımamaktadır (Owens & Ambrose, 2005).
Kanıt ve kılavuzlar
Mekanistik anlayış, enzimoloji ve mikrobiyoloji derlemelerine dayanmaktadır (Drlica & Zhao, 1997; Hooper, 1999); güvenlik karakterizasyonu ise farmakovijilans ve sınıf güvenliği derlemelerinden yararlanmaktadır (Owens & Ambrose, 2005). Düzenleyici kurumlar, florokinolonlar hakkında sınıf çapında tekrarlanan güvenlik bildirimleri yayınlamışlardır; belirli güncel kılavuz metinlerine doğrudan başvurulması gerekmekte olup, burada özetlenmemektedir.
Tarihçe
Bu sınıf, 1960'larda klorokin sentezinin bir yan ürünü olan ve mütevazı Gram-negatif aktiviteye sahip nalidiksik asitten türemiştir. C-6 konumuna bir flor ve C-7 konumuna bir piperazin eklenmesi norfloksasin ve ardından siprofloksasini üretmiş, bu da spektrumu ve etki gücünü önemli ölçüde genişletmiştir; daha sonraki 'solunum yolu' florokinolonları Gram-pozitif ve atipik kapsayıcılığı artırmıştır. Sınıfa özgü toksisitelerin eş zamanlı olarak tanınması, bu ilaçların tedavideki konumlandırılma şeklini yeniden şekillendirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Karl Drlica
- David C. Hooper
- John M. Domagala
İlgili konular
Temel eserler
- drlica-zhao-1997
- hooper-1999
Sıkça sorulan sorular
- Bir kinolonu 'florokinolon' yapan nedir?
- Kinolon çekirdeğine bir flor atomunun (genellikle C-6 konumunda) eklenmesidir; bu durum, nalidiksik asit gibi daha önceki florlanmamış kinolonlara kıyasla tarihsel olarak etki gücünü artırmış ve antibakteriyel spektrumu genişletmiştir.
- Florokinolonlar neden nükleik asit sentezi inhibitörleri olarak adlandırılmaktadır?
- Çünkü replikasyon sırasında DNA topolojisini yöneten bakteriyel enzimler (DNA giraz ve topoizomeraz IV) üzerinde etki göstererek, örneğin hücre duvarı veya protein sentezi yerine DNA sentezini bloke etmektedirler.