DNA Giraz ve Topoizomeraz IV Hedeflemesi
Florokinolonlar, bakterisidal aktivitelerini iki bakteriyel enzime borçludur: replikasyon çatalının önünde negatif süperkıvrımlar oluşturan DNA giraz ve replikasyondan sonra yavru kromozomları ayıran (dekatenasyon yapan) topoizomeraz IV. Her ikisi de çift sarmallı DNA'yı kesip yeniden birleştiren tip II topoizomerazlardır ve her ikisi de insan hücrelerinde bu tam formda bulunmamaktadır, bu da onları seçici antibakteriyel hedefler haline getirmektedir.
Tanım
DNA giraz ve topoizomeraz IV, bir DNA çift sarmalını diğerindeki geçici bir çift sarmal kırığı içinden geçiren temel bakteriyel tip II topoizomerazlardır; florokinolon hedeflemesi ise, bu enzimlerin kesilmiş DNA üzerinde stabilize olmasını sağlayan, replikasyonu bloke eden ve bakteriyi öldüren ilaç bağlanmasını ifade etmektedir.
Kapsam
Bu madde, florokinolonların iki tip II topoizomeraz hedefini, süperkıvrım ve dekatenasyonun onları nasıl temel hale getirdiğini, ilaçların onları kesilmiş DNA üzerinde nasıl hapsettiğini, insan topoizomerazlarına karşı seçiciliğin temelini ve hedef mutasyonlarının direnci nasıl sağladığını açıklamaktadır. Bu, referans-eğitim amaçlı bir metin olup, reçeteleme rehberliği niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- DNA giraz ve topoizomeraz IV hangi farklı hücresel rolleri oynamaktadır?
- Giraz neden genellikle Gram-negatif bakterilerde birincil hedefken, topoizomeraz IV birçok Gram-pozitif bakteride birincil hedeftir?
- Bir tip II topoizomerazı kesilmiş DNA üzerinde hapsetmek ölümcül hasarı nasıl üretmektedir?
- gyrA/gyrB ve parC/parE'deki mutasyonlar hedef tabanlı direnci nasıl oluşturmaktadır?
Anahtar kavramlar
- DNA giraz (negatif süperkıvrım)
- Topoizomeraz IV (dekatenasyon)
- Tip II topoizomeraz çift sarmal geçişi
- Kinolon direnci belirleyici bölge (QRDR)
- Birincil ve ikincil hedef
- İnsan topoizomeraz II'ye karşı seçici toksisite
- gyrA/gyrB ve parC/parE mutasyonları
Mekanizmalar
Tip II topoizomerazlar, bir çift sarmalda geçici bir çift sarmal kırığı oluşturarak, ikinci bir çift sarmalı bu kırık içinden geçirerek ve kırığı yeniden birleştirerek DNA topolojisini rahatlatmakta ve yönetmektedir. DNA giraz, replikasyon ve transkripsiyon için gerekli olan negatif süperkıvrımları benzersiz bir şekilde oluştururken, topoizomeraz IV ise esas olarak birbirine bağlı yavru kromozomları dekatenasyon yoluyla ayırarak hücre bölünmesinin tamamlanmasını sağlamaktadır (Drlica & Zhao, 1997). Florokinolonlar, enzim-DNA kompleksine kesilmiş durumdayken bağlanmakta, onu stabilize etmekte ve temel enzimi çift sarmal kırıklarının bir üreticisine dönüştürmektedir; bu 'topoizomeraz zehirlenmesi', mekanistik olarak belirli antikanser ilaçlarının insan topoizomerazlarını zehirlemesine paraleldir, ancak bakteriyel enzimler seçiciliğe izin verecek kadar farklılık göstermektedir (Pommier et al., 2010). Hangi enzimin birincil ölümcül hedef olduğu organizmaya ve ilaca göre değişmekte, bu da spektrum farklılıklarını açıklamaya yardımcı olmaktadır. gyrA/gyrB ve parC/parE'nin kinolon direnci belirleyici bölgelerinde kümelenmiş mutasyonlar, ilaç bağlanmasını azaltmakta ve direncin önde gelen bir nedeni olmaktadır (Ruiz, 2003; Hooper, 1999).
Klinik önem
Giraz ve topoizomeraz IV, temel enzimler olmaları ve insan topoizomerazlarından yapısal olarak farklı olmaları nedeniyle, florokinolonların antibakteriyel etkisinin seçici temelini sağlamaktadır. Ayrıca, hedef mutasyonları klinik olarak gözlemlenen direncin çoğunu açıklamaktadır. Bu, sınıfı ve direnci anlamak için mekanistik bir arka plan olup; tedavi veya reçeteleme tavsiyesi niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Enzimoloji ve çift hedef modeli, temel derlemelerde (Drlica & Zhao, 1997) ortaya konulmaktadır. Topoizomeraz zehirlenmesi çerçevesi, antibakteriyel ve antikanser ajanlarını kapsayan karşılaştırmalı derlemelerde (Pommier et al., 2010) ele alınmaktadır. Direnç mekanizmaları ise özel derlemelerde (Ruiz, 2003; Hooper, 1999) incelenmektedir. Bunlar mekanistik referanslar olup, klinik kılavuzlar değildir.
Tarihçe
DNA giraz, 1970'lerin ortalarında DNA'yı süperkıvıran enzim olarak tanımlanmış ve kısa süre sonra nalidiksik asit ve haleflerinin hedefi olarak tanınmıştır. Topoizomeraz IV daha sonra karakterize edilmiş ve ikinci bir kinolon hedefi olduğu gösterilmiştir; bu durum, tek hedefli tabloyu, günümüzde florokinolon farmakolojisi ve direncini çerçeveleyen çift hedefli modele dönüştürmüştür.
Öne çıkan isimler
- Karl Drlica
- Yves Pommier
- David C. Hooper
- Joaquim Ruiz
İlgili konular
Temel eserler
- drlica-zhao-1997
- pommier-2010
Sıkça sorulan sorular
- DNA giraz ve topoizomeraz IV arasındaki fark nedir?
- Her ikisi de bakteriyel tip II topoizomerazlardır, ancak giraz esas olarak replikasyon ve transkripsiyona yardımcı olmak için negatif süperkıvrımlar oluştururken, topoizomeraz IV ise esas olarak replikasyondan sonra birbirine bağlı yavru kromozomları ayırmaktadır. Florokinolonlar her ikisi üzerinde de etkili olabilmektedir.
- Florokinolonlar neden insan topoizomerazlarını eşit derecede zehirlememektedir?
- İnsan hücreleri benzer tip II topoizomerazlar kullanmaktadır, ancak bakteriyel enzimler yapısal olarak yeterince farklılık göstermekte olup, florokinolonlar onlara çok daha güçlü bir şekilde bağlanmaktadır; bu da antibakteriyel etkilerinin temelini oluşturan seçiciliği sağlamaktadır. Bu seçicilik mutlak değil, görecelidir.