DNA Metilasyonu
DNA metilasyonu, bir metil grubunun bir DNA bazına kovalent olarak eklenmesi işlemidir; bu durum en yaygın olarak sitozinin karbon-5 konumuna eklenerek 5-metilsitozin oluşturması şeklinde gerçekleşmektedir. Memelilerde ağırlıklı olarak CpG dinükleotidlerinde meydana gelmekte olup, gen ekspresyonunu düzenlemek, transpozonları işaretlemek ve kararlı hücre tipi kimliğini sürdürmek için merkezi, kalıtsal bir mekanizma olarak işlev görmektedir.
Tanım
DNA metilasyonu, bir metil grubunun sitozine enzimatik olarak aktarılması (5-metilsitozin oluşturarak) işlemidir; bu durum memelilerde ağırlıklı olarak CpG dinükleotidleri içinde gerçekleşmekte ve DNA dizisini değiştirmeden transkripsiyonu ve kromatin durumunu modüle eden kalıtsal bir işaret üretmektedir.
Kapsam
Bu madde, metilasyonun genomda nerede meydana geldiğini (CpG bölgeleri ve CpG adacıkları), transkripsiyonu nasıl etkilediğini, kalıpların hücre bölünmesi yoluyla nasıl korunduğunu ve genom çapında metilasyonun nasıl ölçüldüğünü kapsamaktadır. DNA metilasyonunu moleküler epigenetik bir konu olarak ele almakta olup, referans-eğitim amaçlıdır, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Sitozin metilasyonu genomun neresinde meydana gelmektedir ve CpG adacıklarını ayıran özellikler nelerdir?
- Bir promotördeki metilasyon, transkripsiyonel susturma ile nasıl ilişkilidir?
- DNA replikasyonundan sonra metilasyon kalıbı yavru hücrelere nasıl kopyalanmaktadır?
- Genom çapında metilasyon, tek baz çözünürlüğünde nasıl ölçülmektedir?
Anahtar kavramlar
- 5-metilsitozin
- CpG dinükleotidi
- CpG adacığı
- Promotör hipermetilasyonu ve susturma
- Hemimetillenmiş DNA ve idame
- Metilom
- Tüm genom bisülfit dizileme
Temel kuramlar
- İdame metilasyonu yoluyla epigenetik hafıza
- Simetrik CpG metilasyonu, replikasyondan sonra hemimetillenmiş DNA üzerinde etki eden bir idame metiltransferaz tarafından kopyalanmakta ve böylece hücre nesilleri boyunca gen ekspresyonu durumlarının kalıtsal aktarımı için moleküler bir temel sağlamaktadır.
Mekanizmalar
CpG dinükleotidleri içindeki sitozine bir metil grubu eklenerek 5-metilsitozin oluşturulmaktadır. Birçok promotörle örtüşen CpG açısından yoğun bölgeler olan CpG adacıkları, aktif genlerde tipik olarak metillenmemiş durumdadır; promotörle ilişkili bir adacığın metilasyonu, kısmen transkripsiyon faktörü bağlanmasını engelleyerek ve metil-CpG bağlayıcı proteinleri ile baskılayıcı kromatin komplekslerini toplayarak kararlı transkripsiyonel susturma ile ilişkilendirilmektedir. CpG bir palindrom olduğundan, metilasyon iki iplikte simetriktir; replikasyondan sonra yavru çift sarmal hemimetillenmiş olmakta ve bir idame metiltransferaz (maintenance methyltransferase) tam metilasyonu geri kazandırarak kalıbı her iki yavru hücreye de kopyalamaktadır. Genom çapında metilasyon, transpozonları da susturmakta ve genomik damgalama (genomic imprinting) ile X kromozomu inaktivasyonuna katkıda bulunmaktadır.
Klinik önem
Değişmiş DNA metilasyon kalıpları kanser ve diğer durumlarda tanımlanmakta ve metilasyon profillemesi epigenomik araştırmalarda ve biyobelirteç çalışmalarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu madde, bu tür çalışmaları yorumlamak için bir arka plan olarak mekanizmayı açıklamaktadır; tanımlayıcı nitelikte olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Lister ve arkadaşlarının insan metilomu gibi baz çözünürlüklü metilom haritaları, metilasyonun dinamik ve dokuya özgü olduğunu ortaya koymuştur. Bird ile Smith ve Meissner'ın derlemeleri ise metilasyonun gelişimsel ve düzenleyici rollerini pekiştirmiştir. Promotör-adacık metilasyonu ile susturma arasındaki ilişki iyi desteklenmekle birlikte, gen gövdelerindeki ve diğer bölgelerdeki metilasyonun yönü ve işlevi aktif olarak geliştirilmekte olan alanlar olmaya devam etmektedir.
Tarihçe
Sitozin metilasyonu, 1970'lerin sonları ve 1980'lerde kalıtsal düzenleyici bilginin potansiyel bir taşıyıcısı olarak kabul edilmiş ve simetrik CpG metilasyonunun replikasyon yoluyla sürdürülebileceğini öne süren modeller geliştirilmiştir. Bird'ün çalışmaları, metilasyon, CpG adacıkları ve kararlı gen kontrolü arasındaki bağlantıyı açıklığa kavuşturmuş; bisülfit dizileme (bisulfite sequencing) ve ardından tüm genom tek baz haritalamasının ortaya çıkışı ise metilasyonu epigenetik bilginin genom çapında okunabilir bir katmanına dönüştürmüştür.
Tartışmalar
- Promotör metilasyonu, susturmanın bir nedeni mi yoksa bir sonucu mudur?
- Promotör-adacık metilasyonu, transkripsiyonel susturma ile sıkı bir şekilde ilişkilidir; ancak susturmayı başlatıp başlatmadığı veya diğer baskılayıcı olaylarla oluşturulan bir durumu sabitleyip sabitlemediği bağlama bağlıdır ve tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Adrian Bird
- Aimee Deaton
- Alexander Meissner
- Ryan Lister
- Joseph Ecker
İlgili konular
Temel eserler
- bird-2002
- deaton-bird-2011
- lister-2009
Sıkça sorulan sorular
- CpG adacığı nedir?
- CpG adacığı, CpG dinükleotidlerinin alışılmadık derecede yüksek yoğunlukta bulunduğu ve genellikle gen promotörleriyle örtüşen bir DNA bölgesidir. Bu adacıklar, ilişkili genleri aktif olduğunda tipik olarak metillenmemiş durumdadır.
- Metilasyon kalıbı yavru hücreler tarafından nasıl kalıtılmaktadır?
- CpG metilasyonu her iki iplikte de simetrik olduğundan, replikasyon hemimetillenmiş DNA üretmektedir; bir idame metiltransferaz daha sonra yeni ipliği metilleyerek kalıbı her bir yavru hücreye sadık bir şekilde kopyalamaktadır.
Bu kavram için yöntemler
- Epigenome-wide association study
- Differential Epigenome-Wide Association Study
- Time-series Epigenome-wide Association Study
- Epigenome-wide association study in educational research
- Multi-omics epigenome-wide association study
- Network-based epigenome-wide association study
- Bayesian epigenome-wide association study
- Machine learning-assisted epigenome-wide association study