Güçlendiriciler (Enhancer'lar), Susturucular (Silencer'lar) ve Uzun Menzilli Düzenleme
Ökaryotik genler, yalnızca bitişik promotörleri tarafından değil, aynı zamanda transkripsiyonu artıran güçlendiriciler (enhancer'lar) ve onu baskılayan susturucular (silencer'lar) gibi uzak düzenleyici DNA elementleri tarafından da kontrol edilmektedir. Bu elementler, geniş genomik mesafeler üzerinden etki gösterebilmektedir. Transkripsiyon faktörlerine bağlanarak ve hedef promotörlerine fiziksel olarak ilmeklenerek (looping), bu elementler bir genin ne zaman ve nerede ifade edileceğini belirleyen sinyalleri entegre etmektedir.
Tanım
Güçlendiriciler ve susturucular, düzenleyici proteinlere bağlanarak ve kromatin ilmeklenmesi (chromatin looping) yoluyla promotörle temas kurarak, hedef genlerin transkripsiyonunu uzaktan ve büyük ölçüde konum veya yönelimlerinden bağımsız olarak sırasıyla artıran veya azaltan cis-düzenleyici DNA elementleridir.
Kapsam
Bu konu, güçlendiricilerin ve susturucuların tanımlayıcı özelliklerini, güçlendirici aktivitesinin konum ve yönelimden bağımsız doğasını, uzak elementlerin promotörlerle temas kurduğu ilmeklenme mekanizmasını, hücre kimliği genlerindeki süper-güçlendirici (super-enhancer) kavramını ve düzenleyici alanları sınırlamada izolatörlerin rolünü kapsamaktadır. Bu, mekanistik moleküler bir konudur ve klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Bir düzenleyici element, kromozom üzerinde uzakta yer alan bir geni nasıl kontrol edebilir?
- Bir güçlendiriciyi bir promotörden ve bir güçlendiriciyi bir susturucudan ayıran nedir?
- Doğru güçlendirici-promotör eşleşmesi nasıl sağlanır ve kısıtlanır?
- Bazı genler neden güçlendirici kümeleri (süper-güçlendiriciler) tarafından kontrol edilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Güçlendiriciler ve susturucular
- Konum ve yönelimden bağımsız etki
- Transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri
- Güçlendirici-promotör ilmeklenmesi
- Süper-güçlendiriciler
- İzolatörler ve topolojik sınırlar
- Dokuya özgü gen düzenlemesi
Temel kuramlar
- İlmeklenme yoluyla işe alım ile aktivasyon
- Uzak güçlendiricilerin, transkripsiyon faktörlerine bağlanarak koaktivatörleri ve transkripsiyon mekanizmasını promotöre işe aldığı ve kromatin ilmeklenmesi yoluyla yakınlaştırıldığı, böylece işe alım ilkesinin uzun menzilli kontrole genişletildiği düşünülmektedir.
Mekanizmalar
Güçlendiriciler, transkripsiyon faktörleri için kümelenmiş bağlanma bölgeleri taşıyan DNA dizileridir; bu faktörler bağlandıktan sonra koaktivatör komplekslerini ve kromatin düzenleyicilerini (chromatin modifiers) işe almaktadır ve güçlendirici, aradaki kromatinin ilmeklenmesi yoluyla hedef promotörüyle fiziksel temasa geçmektedir. Bu ilmeklenme, bir elementin on veya yüzlerce kilobaz üzerinde ve büyük ölçüde yöneliminden bağımsız olarak nasıl etki edebildiğini açıklamaktadır. Susturucular benzer şekilde çalışmakta ancak baskılayıcı faktörleri işe almaktadır. Hücre kimliğini tanımlayan bazı genler, süper-güçlendiriciler olarak adlandırılan, yoğun bir şekilde işgal edilmiş güçlendirici kümeleri tarafından yönetilmektedir; bunlar çok yüksek transkripsiyonel çıktı ve perturbasyona (perturbation) duyarlılık ile ilişkilendirilmektedir. İzolatör elementleri ve topolojik alan sınırları, hangi güçlendiricilerin hangi promotörlere ulaşabileceğini kısıtlamakta ve komşu genlerin uygunsuz aktivasyonunu önlemeye yardımcı olmaktadır. Faktör bağlanmasının ve kromatin işaretlerinin genom çapında haritalanması, artık güçlendiricilerin genom genelinde tahmin edilmesine olanak tanımaktadır.
Klinik önem
Güçlendiricileri ve susturucuları etkileyen varyantlar ve yeniden düzenlenmeler, genleri yanlış düzenleyebilir ve gelişimsel bozukluklara ve kansere katkıda bulunabilmektedir. Süper-güçlendirici biyolojisi ise hücre kimliği programlarının nasıl sürdürüldüğü hakkında bilgi sağlamaktadır. Bu girdi, eğitsel bir arka plan niteliğindedir ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Güçlendiriciler, ilk olarak 1980'lerin başında, konum veya yönelimden bağımsız olarak transkripsiyonu artıran viral ve hücresel diziler olarak tanımlanmıştır. Aktivasyonun işe alım (recruitment) görüşü ve kromatin ilmeklenmesinin gösterilmesi, uzak elementlerin promotörlere nasıl ulaştığını ortaya koymuştur; Bulger ve Groudine (2011) ile Shlyueva ve arkadaşları (2014) tarafından yapılan derlemeler, güçlendirici özelliklerini ve genom çapında tanımlanmasını sentezlemiş, Hnisz ve arkadaşları (2013) ise hücre kimliği ve hastalık genleri için süper-güçlendirici kavramını tanıtmıştır.
Tartışmalar
- 'Süper-güçlendiriciler' ayrı bir fonksiyonel sınıf mıdır yoksa nicel bir uç nokta mıdır?
- Süper-güçlendiricilerin niteliksel olarak farklı bir düzenleyici varlık mı yoksa sıradan güçlendiricilerin bir sürekliliğinin yüksek işgal edilmiş ucu mu olduğu tartışılmaktadır; bu durum, güçlendirici aktivitesinin nasıl ölçülmesi ve yorumlanması gerektiği konusunda çıkarımlara sahiptir.
Öne çıkan isimler
- Mark Ptashne
- Mark Groudine
- Richard Young
- Alexander Stark
İlgili konular
Temel eserler
- bulger-groudine-2011
- hnisz-2013
- shlyueva-2014
Sıkça sorulan sorular
- Bir güçlendirici, DNA üzerinde uzakta bulunan bir geni nasıl düzenleyebilir?
- Güçlendirici ile hedef promotörü arasındaki kromatin ilmeklenerek, ikisini fiziksel yakınlığa getirmekte ve böylece güçlendiricide bağlı faktörlerin promotör üzerinde etki etmesine olanak tanımaktadır.
- Bir güçlendirici ile bir promotör arasındaki fark nedir?
- Promotör, bir genin hemen yukarısında, transkripsiyonun başlatıldığı bölgedir; güçlendirici ise bir promotörden transkripsiyonu artıran ve uzun mesafeler üzerinden ve her iki yönde de etki edebilen uzak bir elementtir.