Kistik Fibrozis ve Yaygın Genetik Hastalıklar
Kistik fibrozis, klorür kanalı kodlayan CFTR genindeki mutasyonlardan kaynaklanan, yaşam süresini kısıtlayan otozomal resesif bir hastalıktır; bu kanalın işlev bozukluğu, akciğerlere, pankreasa ve diğer organlara zarar veren koyu kıvamlı salgılara yol açmaktadır. Avrupa kökenli birçok popülasyonda yaşam süresini kısaltan en yaygın kalıtsal hastalık olup, burada çocukluk çağının yaygın tek genli kronik bir hastalığının başlıca örneği olarak hizmet etmektedir.
Tanım
Kistik fibrozis, kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyicisi (CFTR) kodlayan gendeki mutasyonlardan kaynaklanan otozomal resesif bir multisistem hastalığıdır; bu klorür kanalının işlev bozukluğu, hava yollarını, pankreası, bağırsağı ve diğer ekzokrin organları etkileyen anormal derecede viskoz salgılar üretmektedir.
Kapsam
Bu madde, kistik fibrozisi model bir monogenik kronik sistemik hastalık olarak ele almaktadır: CFTR gen defekti, bunun sonucunda ortaya çıkan çoklu organ patofizyolojisi, kalıtımı ve epidemiyolojisi ile gen keşfinden mutasyon hedefli tedaviye uzanan tarihsel süreci kapsamaktadır. Çocukluk çağının yaygın genetik hastalıklarının daha geniş kategorisini tanıtmaktadır ancak bunları kataloglamamaktadır ve ilgili genetik hastalık maddelerine çapraz bağlantılar içermektedir. Bu madde referans-eğitim amaçlı olup tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- CFTR gen mutasyonları çoklu organ hastalığını nasıl üretmektedir?
- Kistik fibrozis neden otozomal resesif kalıtım paterniyle aktarılmaktadır?
- Hastalık, yaygın tek gen bozukluklarının paylaştığı ilkeleri nasıl örneklendirmektedir?
- Nedensel genin tanımlanması, hastalığın anlaşılmasını ve tedavisini nasıl değiştirmiştir?
Anahtar kavramlar
- CFTR geni ve klorür kanalı
- Otozomal resesif kalıtım
- Genotip-fenotip ilişkisi
- Kusurlu iyon taşınımı ve viskoz salgılar
- Çoklu organ ekzokrin tutulumu
- Yenidoğan taraması
- CFTR modülatör tedavisi
Mekanizmalar
Kistik fibrozis, epitel hücrelerinin apikal yüzeyinde siklik-AMP ile düzenlenen bir klorür kanalını kodlayan CFTR genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. CFTR işlevinin kaybı veya bozulması, transepiteliyal iyon ve su taşınımını bozarak dehidrate, viskoz salgılar üretmektedir. Hava yollarında bu durum mukosiliyer klirensi bozmakta ve kronik enfeksiyon ile ilerleyici akciğer hasarına yol açmaktadır; pankreasta kanalları tıkamakta ve ekzokrin yetmezliğe neden olmaktadır; benzer süreçler bağırsak, karaciğer ve üreme sistemini de etkilemektedir. İki kusurlu gen kopyası gerektiğinden, hastalık otozomal resesif kalıtım göstermektedir (Elborn, 2016; Riordan ve ark., 1989).
Klinik önem
Kistik fibrozis, çocukluk çağının prototipik yaygın tek genli kronik hastalığı olup, yaşam boyu çoklu organ yönetimi gerektirmekte ve tek bir moleküler defektin nasıl sistemik hastalığa yol açtığını göstermektedir. Onlarca yıldır sağkalım belirgin şekilde iyileşmiş, bir zamanlar ölümcül olan çocukluk çağı hastalığını yetişkinliğe kadar uzanan kronik bir duruma dönüştürmüştür. Bu madde hastalığı kavramsal olarak tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Kistik fibrozis, Avrupa kökenli popülasyonlarda yaşam süresini kısıtlayan en yaygın otozomal resesif hastalıklar arasında yer almakta, diğer etnik gruplarda daha düşük sıklıkta bildirilmekte ve yenidoğan taraması yoluyla giderek daha fazla tespit edilmektedir (Elborn, 2016). Taşıyıcı sıklığı, resesif kalıtımıyla tutarlı olarak etkilenen popülasyonlarda kayda değer düzeydedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada özetlenen patofizyoloji ve klinik çerçeve, önemli bir anlatısal derlemeden (Elborn, 2016) yararlanmaktadır; moleküler temel, CFTR geninin tanımlanması ve klonlanmasına (Riordan ve ark., 1989) dayanmaktadır; mutasyon hedefli tedavi ilkesi ise G551D mutasyonunu taşıyan hastalarda bir CFTR potansiyatörünün denemesiyle örneklendirilmektedir (Ramsey ve ark., 2011). Spesifik tedavi rejimleri, bu referans maddesinin yeniden üretmediği güncel konsensüs rehberliği tarafından belirlenmektedir.
Tarihçe
Kistik fibrozis, Dorothy Andersen'in karakteristik pankreatik değişiklikleri tanımladığı 1930'larda ayrı bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Önemli bir dönüm noktası, moleküler nedeni ortaya koyan CFTR geninin 1989'da tanımlanması ve klonlanmasıyla yaşanmıştır (Riordan ve ark., 1989). Onlarca yıl sonra, kusurlu CFTR proteinini doğrudan hedef alan ilaçlar - G551D mutasyonunda etkili bir potansiyatör ile başlayarak - mutasyona özgü tedavi çağını açmıştır (Ramsey ve ark., 2011).
İlgili konular
Temel eserler
- elborn-2016
- riordan-1989
- ramsey-2011
Sıkça sorulan sorular
- Kistik fibrozis neden bu kadar çok farklı organı etkilemektedir?
- CFTR proteini, vücuttaki epitel hücrelerinde bulunan bir klorür kanalıdır; bu nedenle işlev bozukluğu, hava yollarında, pankreasta, bağırsakta, karaciğerde ve üreme sisteminde salgıların bozulmasına yol açarak tek bir gen defektinden çoklu organ hastalığı üretmektedir.
- Kistik fibrozisin otozomal resesif olması ne anlama gelmektedir?
- Bir çocuk, kistik fibrozisi ancak CFTR geninin her iki kopyası da hastalığa neden olan mutasyonları taşıdığında geliştirmektedir; bir kopyası değişmiş olan kişiler genellikle sağlıklı taşıyıcılardır.