İrreversibl Enzim İnhibisyonu
İrreversibl enzim inhibisyonu, bir inhibitörün enzimle stabil, genellikle kovalent bir bağ oluşturarak enzim aktivitesini kalıcı olarak ortadan kaldırmasıyla meydana gelmektedir. Reversibl inhibitörlerin aksine, irreversibl inhibitörler basitçe ayrışamamaktadır; bu nedenle aktivite, ancak hücre yeni enzim sentezlediğinde geri kazanılmaktadır.
Tanım
İrreversibl inhibisyon, bir inhibitörün enzimle stabil, tipik olarak kovalent bir bağ oluşturarak, zamana bağlı ve esasen kalıcı bir katalitik aktivite kaybına yol açmasıyla enzimin inaktivasyonudur.
Kapsam
Bu madde, kovalent inaktivasyonu, mekanizma bazlı (suicide) inhibitörlerin özel durumunu ve irreversibl inhibisyonun bir denge sabiti yerine inaktivasyon hızıyla kinetik olarak nasıl karakterize edildiğini kapsamaktadır. Bu, biyokimyasal ve metodolojik bir referans olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- İnhibitör kovalent bir bağ oluşturmakta mıdır ve aktivite kaybı zamana bağlı mıdır?
- İnhibitör kendi başına reaktif midir yoksa enzimin kendi katalitik mekanizması tarafından mı aktive edilmektedir (mekanizma bazlı)?
- Bağlanma dengesi mevcut olmadığında potans nasıl tanımlanmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Kovalent bağ oluşumu
- Zamana bağlı (ilerleyici) aktivite kaybı
- kinact/Ki potans metriği
- Mekanizma bazlı (suicide) inhibitörler
- Geri kazanım, de novo enzim sentezi gerektirmektedir
Temel kuramlar
- Zamana bağlı inaktivasyon kinetiği
- İrreversibl inhibisyon, başlangıçtaki reversibl bağlanmayı takiben irreversibl bir kimyasal adım olarak modellenmektedir; potans, zamana bağlı inaktivasyonun Kitz-Wilson analizinde resmileştirildiği gibi, ikinci dereceden hız sabiti kinact/Ki (veya kinact/KI) ile tanımlanmaktadır.
- Mekanizma bazlı (suicide) inaktivasyon
- Mekanizma bazlı bir inhibitör, enzimin kendi aktif bölgesinde reaktif bir türe dönüştürdüğü reaktif olmayan bir substrat analoğudur; bu tür daha sonra kovalent bir bağ oluşturarak enzimi inaktive etmekte ve yüksek hedef seçiciliği sağlamaktadır.
Mekanizmalar
Bir irreversibl inhibitör, tipik olarak enzime reversibl olarak bağlanmakta ve ardından irreversibl bir kimyasal adım geçirmekte, çoğu zaman aktif bölge kalıntısıyla kovalent bir bağ oluşturmaktadır; bu nedenle aktivite zamanla kademeli olarak kaybolmakta ve bir denge Ki'si yerine bir inaktivasyon hız sabiti ile tanımlanmaktadır. Asetilkolinesteraz inaktivasyonunun Kitz-Wilson yaklaşımı bu kinetik çerçeveyi (Kitz & Wilson, 1962) oluşturmuştur. Mekanizma bazlı veya suicide inhibitörler, enzimin kendi katalitik etkisi onları aktif bölgede reaktif bir ara ürüne dönüştürene kadar reaktif değildir; bu ara ürün daha sonra kovalent olarak bağlanarak hedef enzime seçicilik kazandırmaktadır (Rando, 1977). Kovalent inaktivasyon, birçok proteaz ve diğer enzim sınıflarında kullanılmaktadır (Powers et al., 2002). Bağ stabil olduğu için aktivite, ancak yeni enzim sentezlendiğinde geri dönmektedir.
Klinik önem
Birçok yaygın kullanılan ilaç sınıfı, irreversibl veya mekanizma bazlı inhibitörler olarak işlev görmektedir ve bunların belirleyici özelliği, ilacın klerensinden ziyade enzim resentezi tarafından yönetilen bir etki süresine sahip olmalarıdır (Copeland, 2013). Bu madde, referans ve eğitim amacıyla mekanizmayı açıklamakta olup, dozaj veya tedavi tavsiyesi sunmamaktadır.
Tarihçe
Enzimlerin kovalent inaktivasyonu, asetilkolinesteraz ve organofosfat ajanları üzerine yapılan çalışmalarla yoğun bir şekilde incelenmiştir; Kitz ve Wilson, 1962'de zamana bağlı inaktivasyonun etkili bir kinetik analizini sunmuşlardır (Kitz & Wilson, 1962). Hedef enzimin kendisi tarafından aktive edilmek üzere tasarlanmış mekanizma bazlı inhibitörler kavramı, 1970'lerde (Rando, 1977) ortaya konmuş ve daha sonra proteaz sınıfları genelinde incelenmiştir (Powers et al., 2002).
Öne çıkan isimler
- Irwin B. Wilson
- Richard Kitz
- Robert R. Rando
- James C. Powers
İlgili konular
Temel eserler
- kitz-wilson-1962
- rando-1977
- powers-2002
Sıkça sorulan sorular
- İrreversibl inhibisyon neden bir inhibisyon sabiti yerine bir hız ile tanımlanmaktadır?
- İnhibitör, bir bağlanma dengesine ulaşmak yerine stabil bir kovalent bağ oluşturduğu için, potans, enzimin ne kadar hızlı inaktive edildiği ile yakalanmakta ve ikinci dereceden hız sabiti kinact/Ki ile özetlenmektedir.
- Mekanizma bazlı (suicide) bir inhibitörü seçici yapan nedir?
- Hedef enzimin kendi katalitik mekanizması onu aktif bölgede reaktif bir türe dönüştürene kadar kimyasal olarak reaktif değildir; bu nedenle onu işleyen enzimi tercihen inaktive etmektedir.