Kolesterol Metabolizması ve Düzenlenmesi
Kolesterol, temel bir zar sterolü olup steroid hormonları, safra asitleri ve D vitamininin öncüsüdür. Hücresel ve tüm vücut düzeyleri, de novo sentez, dolaşımdaki lipoproteinlerden reseptör aracılı alım ve ihracat arasındaki dengeyi sağlayan bir geri bildirim sistemi tarafından sıkı sınırlar içinde tutulmaktadır; HMG-CoA redüktaz ise hız sınırlayıcı ve farmakolojik olarak merkezi bir enzim olarak görev yapmaktadır.
Tanım
Kolesterol metabolizması, kolesterol sentezini (asetil-CoA'dan HMG-CoA redüktaz tarafından kontrol edilen mevalonat yolu), LDL reseptörleri aracılığıyla hücrelere alımını, safra asitleri ve steroidlere dönüşümünü ve ihracatını yöneten entegre bir yolaklar bütünüdür; tüm bunlar, stabil bir sterol havuzunu sürdürmek için sentez ve alımı ayarlayan sterol algılayıcı geri bildirim ile koordine edilmektedir.
Kapsam
Bu madde, asetil-CoA'dan kolesterole biyosentetik yolu, HMG-CoA redüktazın düzenlenmesini, SREBP-SCAP-INSIG algılama sistemini, reseptör aracılı LDL alımını ve ters kolesterol taşınımının ilkelerini kapsamaktadır. Bu, biyokimyasal ve fizyolojik bir referans olup, bireylerde kolesterol düzeylerinin yönetimi konusunda rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Kolesterol sentezinin hız sınırlayıcı adımı nedir ve nasıl kontrol edilmektedir?
- Hücreler sterol düzeylerini nasıl algılar ve sentez ile alımı buna göre nasıl ayarlar?
- LDL'nin reseptör aracılı endositozu, kolesterolü hücrelere nasıl ulaştırmaktadır?
- Fazla kolesterol, periferik dokulardan karaciğere nasıl geri döndürülmektedir?
Anahtar kavramlar
- Mevalonat yolu
- HMG-CoA redüktaz (hız sınırlayıcı enzim)
- SREBP, SCAP ve INSIG sterol algılaması
- LDL reseptörü ve reseptör aracılı endositoz
- Ters kolesterol taşınımı ve HDL
- Safra asidi ve steroid hormon sentezi
- HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olarak statinler
Temel kuramlar
- Kolesterolün reseptör aracılı geri bildirim kontrolü
- Brown ve Goldstein, hücrelerin LDL reseptörü aracılığıyla kolesterol aldığını ve ortaya çıkan sterol yükünün hem endojen sentezi hem de daha fazla reseptör ekspresyonunu baskılamak üzere geri bildirim sağladığını göstermiş, böylece kolesterol dengesinin merkezi homeostatik döngüsünü tanımlamışlardır.
- SREBP-SCAP-INSIG sterol algılama anahtarı
- Membran sterolleri düştüğünde, SCAP eşlikçi proteini SREBP'yi endoplazmik retikulumdan Golgi'ye proteolitik aktivasyon için serbest bırakarak kolesterol ve yağ asidi sentezini başlatır; yükselen steroller ise INSIG aracılığıyla kompleksi tutarak programı kapatmaktadır.
Mekanizmalar
Kolesterol, mevalonat yolu aracılığıyla sentezlenmektedir: asetil-CoA birimleri HMG-CoA'yı oluşturur; HMG-CoA redüktaz, bu HMG-CoA'yı taahhütlü, hız sınırlayıcı adımda mevalonata indirger, ardından bir dizi yoğunlaşma ile skualen ve nihayetinde kolesterol üretilir. Hücre, endoplazmik retikulumdaki SCAP-INSIG sistemi aracılığıyla sterol içeriğini izlemektedir: düşük sterol düzeyleri, SCAP'ın SREBP'yi Golgi'ye taşımasına izin verir; burada proteazlar, HMG-CoA redüktazı ve LDL reseptörünü indükleyen aktif transkripsiyon faktörünü serbest bırakır; yüksek sterol düzeyleri ise kompleksi tutar ve ayrıca redüktazın yıkımını hızlandırarak sıkı bir geri bildirim sağlamaktadır. Hücreler, Brown ve Goldstein'ın tanımladığı yol olan LDL reseptör aracılı endositoz ile ek kolesterol elde etmektedir. Fazla periferik kolesterol, HDL'ye akıtılır ve safra asitleri olarak atılmak üzere karaciğere geri döndürülür (ters kolesterol taşınımı). Statinler, HMG-CoA redüktazı rekabetçi bir şekilde inhibe ederek, hücre içi sterolü düşürerek ve böylece LDL reseptörlerini yukarı regüle ederek etki etmektedir.
Klinik önem
Kolesterol metabolizması, aterosklerozun, ailesel hiperkolesteroleminin (LDL reseptör kusurlarından kaynaklanan) biyolojisinin ve statin ilaçlarının etki mekanizmasının temelini oluşturmakta, ayrıca safra asidi ve steroid hormon üretimini anlamak için bir zemin sağlamaktadır. Bu madde, normal düzenlemeyi ve farmakolojik hedefleri referans ve eğitim amacıyla açıklamaktadır; herhangi bir bireyde dislipidemi teşhisi veya tedavisi için bir rehber değildir.
Tarihçe
Konrad Bloch ve Feodor Lynen, yirminci yüzyılın ortalarında asetattan kolesterole giden uzun biyosentetik yolu haritalandırmış, bu çalışma 1964 Nobel Ödülü ile tanınmıştır. Brown ve Goldstein daha sonra 1970'ler ve 1980'lerde LDL reseptör yolunu ve geri bildirim kontrolünü tanımlayarak 1985 Nobel Ödülü'nü kazanmışlardır; SREBP-SCAP-INSIG sistemini daha sonraki tanımlamaları ise moleküler sterol sensörünü açıklamıştır. Buna paralel olarak, Akira Endo'nun ilk statinleri keşfi, HMG-CoA redüktaz inhibisyonunu tedaviye dönüştürmüştür.
Öne çıkan isimler
- Michael Brown
- Joseph Goldstein
- Konrad Bloch
- Feodor Lynen
- Akira Endo
İlgili konular
Temel eserler
- brown-goldstein-1986
- brown-goldstein-1999
- horton-2002
Sıkça sorulan sorular
- Kolesterol sentezinin hız sınırlayıcı enzimi nedir?
- HMG-CoA'yı mevalonata dönüştüren HMG-CoA redüktaz, taahhütlü ve hız sınırlayıcı enzimdir; statin ilaçlarının hedefidir ve hücresel sterol düzeyleri tarafından sıkı bir şekilde düzenlenmektedir.
- Hücreler çok fazla kolesterol üretmekten nasıl kaçınır?
- Bir sterol algılama sistemi (SCAP-INSIG-SREBP), hücre içi steroller yüksek olduğunda hem kolesterol sentezini hem de LDL reseptör ekspresyonunu baskılamakta ve HMG-CoA redüktazın yıkımını hızlandırarak geri bildirim kontrolü sağlamaktadır.