Keton Cisimciği Metabolizması
Keton cisimcikleri (asetoasetat, beta-hidroksibutirat ve aseton), yağ asidi oksidasyonunun yüksek ve karbonhidratın az olduğu durumlarda karaciğer tarafından asetil-KoA'dan üretilen suda çözünür yakıtlardır. Beyne, kalbe ve iskelet kasına ihraç edilmektedirler; burada enerji için tekrar asetil-KoA'ya dönüştürülerek vücudun açlık, uzun süreli egzersiz ve neonatal dönemde glikozu korumasını sağlamaktadırlar.
Tanım
Keton cisimciği metabolizması, asetil-KoA'yı asetoasetat ve beta-hidroksibutirata yoğunlaştıran hepatik mitokondriyal yolak olan ketogenezi (kontrol edici enzim olarak HMG-KoA sentaz ile) ve bu cisimcikleri sitrik asit döngüsünde oksidasyon için asetil-KoA'ya yeniden aktive eden ekstrahepatik yolak olan ketolizi içermektedir.
Kapsam
Bu madde, asetil-KoA'dan hepatik ketogenezi, periferik ketolizi, keton üretimini başlatan hormonal ve metabolik koşulları ve beta-hidroksibutiratın bir sinyal molekülü olarak ortaya çıkan rolünü kapsamaktadır. Fizyolojik ketozu patolojik ketoasidozdan kavramsal düzeyde ayırmaktadır. Bu, biyokimyasal bir referanstır ve ketoasidoz veya ketojenik diyetlerin yönetimi konusunda rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Karaciğer hangi metabolik koşullar altında keton cisimcikleri üretir?
- Ketogenezin kontrol edici enzimi nedir?
- Karaciğer neden keton cisimcikleri üretebilir ancak kullanamaz?
- Periferik dokular keton cisimciklerini tekrar kullanılabilir yakıta nasıl dönüştürür?
Anahtar kavramlar
- Asetoasetat, beta-hidroksibutirat ve aseton
- HMG-KoA sentaz (mitokondriyal, ketogenez için hız sınırlayıcı)
- Karaciğer mitokondrilerinde ketogenez
- Ketoliz ve SCOT'un (tiyoforaz) rolü
- Açlık sırasında glikozun korunması
- Fizyolojik ketozis ve diyabetik ketoasidoz
- Beta-hidroksibutirat sinyalizasyonu
Temel kuramlar
- Hepatik yağ asidi oksidasyonunun taşması olarak ketogenez
- Açlık, yüksek hepatik beta-oksidasyon oranlarını tetiklediğinde ve oksaloasetat glukoneogeneze yönlendirildiğinde, asetil-KoA, sitrik asit döngüsü kapasitesinin ötesinde birikmekte ve keton cisimciklerine yönlendirilmektedir; bu nedenle ketogenez, oksidasyonu yöneten aynı düzenleyici sinyalleri (düşük malonil-KoA, yüksek yağ asidi akışı) takip etmektedir.
- Sinyal metaboliti olarak beta-hidroksibutirat
- Yakıt rolünün ötesinde, beta-hidroksibutirat, sınıf I histon deasetilazların endojen bir inhibitörü olarak ve belirli reseptörler için bir ligand olarak işlev görmekte, açlık metabolik durumunu gen ekspresyonu ve sinyalizasyondaki değişikliklere bağlamaktadır.
Mekanizmalar
Açlık veya karbonhidrat kısıtlaması sırasında, düşük insülin ve yüksek glukagon, adipoz lipolizi ve hepatik yağ asidi oksidasyonunu teşvik ederek mitokondriyal asetil-KoA'yı artırmaktadır. Oksaloasetat glukoneogenez tarafından tüketildiği için, asetil-KoA'nın tamamı sitrik asit döngüsüne girememektedir; bu nedenle iki asetil-KoA, asetoasetil-KoA'ya yoğunlaşmaktadır. Mitokondriyal HMG-KoA sentaz (kontrol edici adım) bunu HMG-KoA'ya dönüştürmektedir; HMG-KoA liyaz daha sonra asetoasetatı serbest bırakmaktadır. Asetoasetat, geri dönüşümlü olarak beta-hidroksibutirata indirgenmekte veya kendiliğinden asetona dekarboksile olmaktadır. Bu keton cisimcikleri kana girmekte ve ekstrahepatik dokular tarafından alınmaktadır; burada beta-hidroksibutirat asetoasetata yeniden oksitlenmekte, süksinil-KoA:3-ketoasit KoA transferaz (SCOT) tarafından asetoasetil-KoA'ya aktive edilmekte ve oksidasyon için iki asetil-KoA'ya ayrılmaktadır. Karaciğer, SCOT'tan yoksun olduğu için keton cisimciklerini enerji için kullanamamakta, bu da onun net bir ihracatçı olarak kalmasını sağlamaktadır.
Klinik önem
Keton cisimciği metabolizması, uzun süreli açlık sırasında beynin nasıl beslendiğini, besinsel ketozisin temelini ve patolojik uç noktada, insülinin yokluğunda diyabetik ketoasidozun kontrolsüz keton üretimini açıklamaktadır. Bu madde, referans ve eğitim amaçlı normal fizyoloji ve biyokimyayı sunmaktadır ve ketoasidozun teşhisi veya yönetimi ya da diyet rejimlerinin reçetelenmesi için bir temel değildir.
Tarihçe
Keton cisimcikleri uzun süre boyunca esas olarak diyabette görülen toksik yan ürünler olarak kabul edilmiştir, ancak yirminci yüzyıl ortası fizyolojisi, Krebs ve Williamson'ın çalışmaları da dahil olmak üzere, onları normal ve önemli solunum yakıtları olarak belirlemiştir; özellikle Cahill açlık çalışmalarıyla gösterildiği gibi açlık sırasında beyin için önemlidirler. McGarry ve Foster, ketogenezi hepatik yağ asidi oksidasyonunun daha geniş düzenleyici şemasına entegre etmiştir ve daha yeni çalışmalar beta-hidroksibutiratın bir sinyal molekülü olarak rollerini ortaya koymuştur.
Öne çıkan isimler
- J. Denis McGarry
- Daniel Foster
- Dennis Williamson
- Hans Krebs
İlgili konular
Temel eserler
- mcgarry-foster-1980
- robinson-williamson-1980
- puchalska-crawford-2017
Sıkça sorulan sorular
- Karaciğer neden keton cisimcikleri üretebilir ancak kullanamaz?
- Karaciğer, asetoasetatı asetoasetil-KoA'ya yeniden aktive etmek için gerekli olan süksinil-KoA:3-ketoasit KoA transferaz (SCOT) enziminden yoksundur; bu nedenle keton cisimciklerini kendisi oksitlemek yerine diğer dokulara ihraç etmektedir.
- Keton cisimcikleri üretmek normal midir yoksa bir hastalık belirtisi midir?
- Orta düzeyde ketogenez, açlık, uzun süreli egzersiz veya düşük karbonhidrat alımına karşı normal bir fizyolojik yanıttır; sadece insülin eksikliğinde olduğu gibi keton üretimi kontrolsüz olduğunda zararlı ketoasidoza ilerleyebilmektedir.