Yağ Asidi ve Lipid Sentezi
Yağ asidi sentezi veya de novo lipogenez, asetil-KoA'dan uzun zincirli yağ asitlerini oluşturan, NADPH'ı indirgeyici güç olarak kullanan sitozolik anabolik bir yoldur. Yağ asitleri daha sonra enerji depolamak ve membranları oluşturmak için vücut tarafından kullanılan triaçilgliserolleri ve fosfolipidleri oluşturmak üzere gliserole esterlenmektedir; bu yol, beslenmiş, insülin açısından zengin durumda karaciğer ve yağ dokusunda en aktif şekilde çalışmaktadır.
Tanım
Yağ asidi sentezi, asetil-KoA'nın ilk olarak asetil-KoA karboksilaz tarafından malonil-KoA'ya karboksilasyonunu takiben, çok işlevli yağ asidi sentaz tarafından uzun zincirli doymuş bir yağ asidine (tipik olarak palmitat) dönüştürüldüğü, NADPH tüketen, indirgeyici, sitozolik bir yoldur; ürünler, triaçilgliseroller ve diğer kompleks lipidleri oluşturmak üzere gliserol-3-fosfata esterlenmektedir.
Kapsam
Bu madde, asetil-KoA'nın malonil-KoA'ya dönüşümünü sağlayan karboksilasyon adımını, yağ asidi sentazın tekrarlayan zincir uzatma kimyasını, yapı taşları ve NADPH tedarikini, ardından triaçilgliserollerin oluşumunu ve yolun transkripsiyonel ve allosterik kontrolünü kapsamaktadır. Bu bir biyokimyasal referanstır ve metabolik hastalıkların yönetimine değinmemektedir.
Temel sorular
- Hangi reaksiyon karbonu yağ asidi sentezine yönlendirir ve nasıl düzenlenir?
- Yağ asidi sentaz, bir zinciri her seferinde iki karbon ekleyerek nasıl uzatır?
- Sentez için asetil-KoA ve NADPH nereden gelmektedir?
- Lipogenez, beslenmiş durumda nasıl açılır ve açlık sırasında nasıl kapanır?
Anahtar kavramlar
- Asetil-KoA karboksilaz ve malonil-KoA
- Yağ asidi sentaz (FAS) ve açil taşıyıcı protein
- Pentoz fosfat yolu ve malik enzimden NADPH tedariki
- Sitozolik asetil-KoA için sitrat mekiği (citrate shuttle)
- Triaçilgliserol ve fosfolipid oluşumu
- SREBP-1c ve insülin sinyalizasyonu
- Zincir uzaması ve desatürasyon
Temel kuramlar
- Asetil-KoA karboksilazın taahhütlü, düzenlenmiş adım olarak rolü
- Asetil-KoA karboksilaz, malonil-KoA'nın geri dönüşümsüz, hız sınırlayıcı oluşumunu katalize etmekte ve sitrat aktivasyonu, uzun zincirli açil-KoA inhibisyonu ve AMP ile aktive olan protein kinaz (AMP-activated protein kinase) tarafından inaktive edici fosforilasyon ile kontrol edilmekte, bu da onu lipogenez için ana anahtar haline getirmektedir.
- SREBP güdümlü transkripsiyonel program
- İnsülin ve yüksek karbonhidrat mevcudiyeti, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein-1c'yi aktive etmekte, bu da yağ asidi sentezi enzimlerini transkripsiyonel olarak indükleyerek yolu beslenme durumuyla koordine etmektedir.
Mekanizmalar
Mitokondrilerden sitrat mekiği (citrate shuttle) aracılığıyla ihraç edilen sitozolik asetil-KoA, taahhütlü adımda asetil-KoA karboksilaz tarafından malonil-KoA'ya karboksilasyona uğramaktadır. Büyük, çok işlevli bir enzim olan yağ asidi sentaz, daha sonra tekrarlayan kondenzasyon, indirgeme, dehidrasyon ve ikinci bir indirgeme döngüleri gerçekleştirmekte, her döngüde iki karbonlu bir birim eklenmekte ve iki NADPH tüketilmekte, ta ki palmitat (16 karbon) serbest bırakılana kadar devam etmektedir. NADPH büyük ölçüde pentoz fosfat yolu ve malik enzim tarafından sağlanmaktadır. Palmitat daha fazla uzatılabilir ve desatüre edilebilir, ardından depolama için triaçilgliserolleri veya membranlar için fosfolipidleri oluşturmak üzere gliserol-3-fosfata esterlenebilmektedir. Bu yol, ürettiği malonil-KoA'nın CPT1'i inhibe etmesi nedeniyle oksidasyon ile karşılıklı olarak bağlantılıdır ve akut olarak AMP ile aktive olan protein kinaz (AMP-activated protein kinase) tarafından, uzun vadede ise insülin güdümlü SREBP-1c transkripsiyonel programı tarafından düzenlenmektedir.
Klinik önem
De novo lipogenez, vücudun fazla diyet karbonhidratını depolanmış yağa nasıl dönüştürdüğünün merkezinde yer almaktadır ve yağlı karaciğer, obezite ve insülinin metabolik etkileri bağlamında incelenmektedir. Bu madde, normal biyosentetik yolu ve düzenlemesini referans ve eğitim amaçlı tanımlamakta olup, klinik kararlar için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
1950'ler ve 1960'larda yağ asidi sentezinin aydınlatılması, Salih Wakil tarafından asetil-KoA karboksilaz ve malonil-KoA yolunun keşfi ile Vagelos tarafından açil taşıyıcı proteinin karakterizasyonu dahil olmak üzere, sentezin beta-oksidasyonun tersinden kimyasal olarak farklı olduğunu ortaya koymuştur. Goldstein, Brown ve Horton tarafından SREBP-1c'nin daha sonraki tanımlanması, insülin ve besin durumunun lipojenik programı transkripsiyonel olarak nasıl yönlendirdiğini açıklığa kavuşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Salih Wakil
- Feodor Lynen
- P. Roy Vagelos
- Jay Horton
İlgili konular
Temel eserler
- wakil-2009
- horton-2002
Sıkça sorulan sorular
- Yağ asidi sentezi, beta-oksidasyonun sadece tersi midir?
- Hayır. Her ikisi de iki karbonlu birimleri eklese veya çıkarsa da, sentez sitozolde yağ asidi sentaz üzerinde malonil-KoA ve NADPH kullanarak gerçekleşirken, oksidasyon mitokondride ayrı enzimler kullanarak NAD+ ve FAD ile meydana gelmektedir; bunları ayrı tutmak bağımsız düzenlemeye olanak tanımaktadır.
- Yeni yağ asitleri için karbon nereden gelmektedir?
- Çoğunlukla glikoz ve diğer yakıtlardan türeyen, sitrat olarak sitozole ihraç edilen asetil-KoA'dan gelmektedir; bu nedenle fazla diyet karbonhidratı de novo lipogenez yoluyla yağa dönüştürülebilmektedir.