Amfetaminler ve Sempatomimetik Stimülanlar
Amfetaminler, merkezi etkileri monoamin nörotransmiterlerin – başlıca dopamin ve noradrenalin – sinapsa salınımını zorlamasından kaynaklanan dolaylı sempatomimetik stimülanlardır. Substrat tipi salıcılar olarak, monoamin taşıyıcıları üzerinde geri alımı bloke eden stimülanlardan ayırt edici bir şekilde etki ederek güçlü uyarılma, lokomotor ve pekiştirici etkiler üretmektedirler.
Tanım
Amfetaminler, başlıca tersine taşınımı (efflux) teşvik eden ve veziküler monoamin depolamasını bozan taşıyıcı substratları olarak hareket ederek sinaptik dopamin ve noradrenalin konsantrasyonlarını artıran bir fenetilamin sempatomimetik stimülan sınıfıdır.
Kapsam
Bu konu, amfetaminin ve yakından ilişkili sempatomimetik stimülanların moleküler farmakolojisini kapsamaktadır: taşıyıcılar aracılığıyla nöronlara nasıl girdikleri, veziküler depoları nasıl yeniden dağıttıkları ve veziküler olmayan monoamin çıkışını (efflux) sağlamak için taşıyıcı yönünü nasıl tersine çevirdikleri incelenmektedir. Bu salıcı mekanizma, geri alım inhibisyonu ile karşılaştırılmakta ve ortaya çıkan dopamin artışı ödül ve kötüye kullanım potansiyeli ile ilişkilendirilmektedir. Bu, mekanistik bir referans olup klinik bir rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Amfetaminler, geri alımı basitçe bloke etmek yerine monoamin salınımını nasıl sağlamaktadır?
- Plazma-membran taşıyıcıları ve veziküler monoamin taşıyıcısı, amfetaminin etki mekanizmasında hangi rolleri oynamaktadır?
- Salıcı mekanizma neden güçlü pekiştirici ve kötüye kullanım potansiyeline dönüşmektedir?
Anahtar kavramlar
- Dolaylı sempatomimetik etki
- Substrat tipi monoamin salıcısı
- Tersine taşıma (taşıyıcı aracılı çıkış/efflux)
- Veziküler monoamin taşıyıcısı (VMAT) bozulması
- Dopamin ve noradrenalin yükselmesi
- Pekiştirme ve kötüye kullanım potansiyeli
Temel kuramlar
- Taşıyıcı aracılı tersine taşıma (efflux) modeli
- Amfetaminler, monoamin taşıyıcıları tarafından substrat olarak alınmakta ve transmembran ile veziküler gradyanları çökertmek suretiyle taşıyıcıların ters yönde çalışmasına neden olarak, dopamin ve noradrenalini aksiyon potansiyellerinden ve veziküler füzyondan bağımsız olarak sinapsa salmaktadır.
Mekanizmalar
Amfetaminler lipofilik taşıyıcı substratlarıdır. Dopamin, noradrenalin ve serotonin taşıyıcıları aracılığıyla monoamin nöronlarına taşınmakta ve içeri girdiklerinde veziküler monoamin taşıyıcısı ile etkileşime girerek vericinin veziküllerde tutulmasını sağlayan proton gradyanını zayıflatmaktadırlar. Sitoplazmik monoamindeki bu artış, taşıyıcıların yeniden dağılımı ve transmembran iyon gradyanlarındaki değişikliklerle birlikte, plazma-membran taşıyıcılarının ters yönde çalışmasına ve vericiyi hücre dışına pompalamasına neden olmaktadır – bu, veziküler olmayan, aksiyon potansiyelinden bağımsız bir salınım şeklidir (Sulzer, 2005). Bu salıcı mekanizma, zaten salınmış olan vericinin temizlenmesini yavaşlatan geri alım inhibitörlerinden farklıdır; doğrudan karşılaştırmalı görüntüleme çalışmaları, amfetamin ve metilfenidatın dopamini farklı yollarla artırdığını göstermektedir (Schiffer ve ark., 2006). Mezokortikal yollardaki belirgin dopamin yükselmesi, bu mekanizmayı pekiştirme ve kötüye kullanım potansiyeli ile ilişkilendirmektedir (Heal ve ark., 2013; Volkow ve ark., 2016).
Klinik önem
Amfetaminler, dikkat ve bazı uyku ile ilişkili bozuklukların yönetiminde farmakolojik olarak önemli ajanlardır ve kötüye kullanım potansiyelleri nedeniyle kontrollü maddeler listesinde yer almaktadırlar. Mekanistik profilleri, hem katekolamin sinyalizasyonunu artırmadaki etkinliklerini hem de kötüye kullanım risklerini açıklamaktadır. Bu madde eğitsel nitelikte olup dozaj veya bireyselleştirilmiş tedavi önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Amfetamin tipi stimülanlar, hem tıbbi kullanımda hem de tıbbi olmayan bağlamlarda en yaygın kullanılan psikoaktif maddeler arasında yer almaktadır ve uzun klinik geçmişleri iştah baskılayıcılar, performans artırıcılar ve dikkat bozuklukları tedavileri olarak kullanımlarını kapsamaktadır (Heal ve ark., 2013). Detaylı prevalans ve zarar verileri, bağımlılık odaklı literatürde ele alınmaktadır.
Tarihçe
Amfetamin ilk olarak 1887'de sentezlenmiş ve 1930'larda tıpta kullanılmaya başlanmıştır. Daha sonra, kötüye kullanım potansiyeli ve düzenleyici çizelgelerin geliştirilmesi rolünü yeniden şekillendirmeden önce geniş ve bazen kontrolsüz bir kullanım görmüştür; salıcı mekanizmasına ilişkin farmakolojik anlayış, daha sonraki taşıyıcı araştırmalarıyla pekiştirilmiştir (Heal ve ark., 2013; Sulzer, 2005).
Tartışmalar
- Amfetaminin etkileri en iyi şekilde yalnızca tersine taşıma ile mi açıklanmaktadır?
- Taşıyıcı aracılı çıkış (efflux) baskın model olsa da, veziküler tükenme, taşıyıcı trafiği ve kanal benzeri taşıyıcı iletkenliklerinin amfetaminin neden olduğu salınıma göreceli katkıları, mekanistik tartışmaların aktif bir alanı olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- David Sulzer
- David J. Heal
- Nora Volkow
İlgili konular
Temel eserler
- sulzer-2005
- heal-2013
Sıkça sorulan sorular
- Amfetaminler moleküler düzeyde metilfenidattan nasıl farklılık göstermektedir?
- Amfetaminler, dopamin ve noradrenalinin aktif salınımını (efflux) sağlayan taşıyıcı substratları iken, metilfenidat taşıyıcıları bloke ederek geri alımı yavaşlatmaktadır; her ikisi de hücre dışı katekolaminleri artırmaktadır ancak mekanistik olarak farklı yollarla etki etmektedirler.
- Amfetaminlere neden dolaylı sempatomimetik denilmektedir?
- Sempatik sinir sistemi aktivasyonunu adrenerjik reseptörlere doğrudan bağlanarak değil, vücudun kendi katekolaminlerinin sinaptik kullanılabilirliğini artırarak dolaylı yoldan taklit etmektedirler.