Monoamin Nörotransmisyonu
Monoamin nörotransmisyonu, biyojenik monoaminler tarafından gerçekleştirilen sinyalizasyonu ifade etmektedir: katekolaminler dopamin ve noradrenalin (norepinefrin), indolamin serotonin (5-HT) ve ilişkili nörotransmitter histamin. Bu nörotransmitterler, az sayıda beyin sapı ve orta beyin çekirdeğinden kaynaklanmakta ancak geniş alanlara yayılmaktadır; çoğunlukla ruh hali, uyarılma, ödül ve hareketin modülatörleri olarak işlev görmektedirler ve antidepresan, antipsikotik ve stimülan farmakolojisinin merkezi hedeflerini oluşturmaktadırlar.
Tanım
Monoamin nörotransmisyonu, aromatik amino asit öncüllerinden sentezlenen, çoğunlukla metabotropik reseptörler aracılığıyla etki gösteren ve seçici geri alım taşıyıcıları ile monoamin oksidaz ve katekol-O-metiltransferaz yoluyla enzimatik yıkım ile inaktive edilen biyojenik amin nörotransmitterler (dopamin, noradrenalin, serotonin ve histamin) tarafından aracılık edilen bir sinyalizasyon sürecidir.
Kapsam
Bu konu, monoaminlerin amino asit öncüllerinden nasıl sentezlendiğini, salındığını ve geri alım taşıyıcıları ile monoamin oksidazlar tarafından nasıl temizlendiğini ve G-proteinine bağlı reseptör aileleri aracılığıyla nasıl etki gösterdiğini kapsamaktadır. Monoamin sistemlerini, birçok psikotrop ilaç sınıfı için farmakolojik bir substrat olarak çerçevelemekte olup, tedavi rehberliği yerine tanımlayıcı bir referans materyali olarak sunulmaktadır.
Temel sorular
- Dopamin, noradrenalin ve serotonin nasıl sentezlenir ve metabolize edilir?
- Dağınık monoaminerjik projeksiyon sistemleri hangi işlevsel rolleri üstlenmektedir?
- Geri alım taşıyıcıları ve monoamin oksidaz, monoamin sinyalizasyonunu nasıl sonlandırır?
- Monoamin yolları neden bu kadar çok psikotrop ilacın hedefidir?
Anahtar kavramlar
- Katekolaminler ve indolaminler
- Dopamin reseptörleri (D1- ve D2-benzeri aileler)
- Monoamin geri alım taşıyıcıları (DAT, NET, SERT)
- Monoamin oksidaz ve katekol-O-metiltransferaz
- Dağınık modülatör projeksiyon sistemleri
- Ödül ve pekiştirme sinyalizasyonu
Temel kuramlar
- Duygu durumu bozukluklarının monoamin hipotezi
- Depresif duygu durumunun azalmış monoaminerjik (serotonerjik ve noradrenerjik) sinyalizasyonu yansıttığına dair uzun süredir etkili olan fikir, başlangıçta erken dönem antidepresanların etkilerinden çıkarılmıştır. Eksik bir açıklama olarak kabul edilmekle birlikte, bir referans çerçevesi olarak kalmaktadır.
- Ödül-tahmini ve dopamin sinyalizasyonu
- Orta beyin dopamin nöronlarının beklenen ve alınan ödül arasındaki tutarsızlıkları sinyalize ettiğini öne süren açıklama, dopamini pekiştirmeli öğrenme ve bağımlılığın nöral mekanizmalarıyla ilişkilendirmektedir.
Mekanizmalar
Katekolaminler, tirozinden L-DOPA aracılığıyla dopamin ve ardından noradrenaline sentezlenmektedir; serotonin ise triptofandan üretilmektedir. Hız sınırlayıcı hidroksilaz enzimleri, nörotransmitter arzını belirlemektedir. Salınan nörotransmitter, çoğunlukla Beaulieu ve Gainetdinov (2011) tarafından tanımlanan D1 benzeri ve D2 benzeri dopamin reseptör aileleri gibi G-proteinine bağlı reseptörler üzerinde etki göstermekte ve hedef devreler üzerinde yavaş modülatör etkiler üretmektedir. Sinyalizasyon, başlıca nörotransmitteri geri alan seçici plazma zarı taşıyıcıları (DAT, NET, SERT) tarafından sonlandırılmakta, ardından Eisenhofer ve ark. (2004) tarafından gözden geçirilen metabolik yollar olan monoamin oksidaz ve katekol-O-metiltransferaz yoluyla hücre içi ve hücre dışı yıkım gerçekleşmektedir. Taşıyıcılar ve reseptörler ulaşılabilir ilaç hedefleri olduğundan, geri alımı bloke eden, yıkımı inhibe eden veya reseptörleri işgal eden ajanların tümü monoamin tonunu değiştirmektedir.
Klinik önem
Monoamin sinyalizasyonu, çeşitli büyük ilaç sınıfları için varsayılan etki yeridir ve düzensiz dopaminerjik ödül sinyalizasyonu bağımlılıkta rol oynamaktadır (Hyman ve ark., 2006). Bu konu, bu sistemlerin nasıl organize edildiğini ve farmakolojik olarak neden önemli olduklarını açıklamaktadır; bu, mekanizma üzerine bir referans materyalidir ve herhangi bir ilacın seçimi veya kullanımı hakkında tavsiye içermemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Reseptör ve taşıyıcı nomenklatürü, IUPHAR konsensüs derlemelerini takip etmektedir; burada atıfta bulunulan Pharmacological Reviews makaleleri, dopamin reseptörleri ve katekolamin metabolizmasının yetkili tanımlarını sunmaktadır.
Tarihçe
Biyojenik aminler, 1950'ler ve 1960'lar boyunca merkezi nörotransmitterler olarak tanımlanmıştır; bu dönemde histokimyasal haritalama, dağınık projeksiyonlara sahip ayrı monoaminerjik çekirdekleri ortaya çıkarmıştır. Erken dönem antidepresan ve antipsikotik ilaçların bu sistemler üzerinde etki gösterdiği gözlemi, duygu durumu ve psikotik bozuklukların monoamin hipotezlerinin ortaya çıkmasına neden olmuş ve monoaminleri nöropsikofarmakolojinin temel taşlarından biri olarak konumlandırmıştır.
Tartışmalar
- Depresyonun monoamin hipotezi ne kadar yeterlidir?
- Antidepresanlar monoamin sinyalizasyonu üzerinde akut olarak etki etse de, gecikmiş klinik etkileri ve eksik yanıtları, aşağı akış nöroplastik ve glutamaterjik mekanizmalara işaret etmektedir. Bu nedenle monoamin açıklaması artık tam olmaktan ziyade kısmi olarak ele alınmaktadır.
İlgili konular
Temel eserler
- beaulieu-2011
- eisenhofer-2004
- hyman-2006
Sıkça sorulan sorular
- Monoaminler hangi nörotransmitterlerdir?
- Biyojenik monoaminler arasında katekolaminler dopamin ve noradrenalin (norepinefrin), indolamin serotonin (5-HT) ve histamin bulunmaktadır. Hepsi aromatik amino asit öncüllerinden yapılan amin nörotransmitterlerdir.
- Monoamin sinyalizasyonu nasıl kapatılır?
- Başlıca, nörotransmitteri salgılayan nörona geri alan seçici geri alım taşıyıcıları aracılığıyla, ardından monoamin oksidaz ve katekol-O-metiltransferaz yoluyla enzimatik yıkım ile kapatılmaktadır.