การแสดงออกของยีนแบบสุ่มและสัญญาณรบกวน

เหตุใดเซลล์ที่มีพันธุกรรมเหมือนกันในสภาพแวดล้อมเดียวกันจึงแตกต่างกัน และความสุ่มของเหตุการณ์ระดับโมเลกุลที่จำนวนสำเนาต่ำทำให้เกิดสัญญาณรบกวนที่วัดได้ได้อย่างไร

Definition

การแสดงออกของยีนแบบสุ่มคือการผลิต mRNA และโปรตีนที่เกิดขึ้นแบบสุ่มโดยธรรมชาติ ซึ่งเกิดจากจำนวนที่น้อยนิดและปฏิกิริยาที่ไม่ต่อเนื่องที่เกี่ยวข้อง และสัญญาณรบกวนคือความแปรปรวนระหว่างเซลล์ที่เกิดขึ้นในระดับโมเลกุล

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมฟิสิกส์ของสัญญาณรบกวนในการแสดงออกของยีน: จำนวนโมเลกุลที่น้อยนิดที่เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสและการแปลรหัสทำให้การแสดงออกเป็นกระบวนการสุ่มได้อย่างไร สัญญาณรบกวนนั้นถูกวัดและแยกออกเป็นองค์ประกอบภายในและภายนอกได้อย่างไร และความแปรปรวนมีผลกระทบต่อพฤติกรรมของเซลล์อย่างไร โดยใช้กรอบการทำงานของจลนพลศาสตร์เคมีแบบสุ่ม ซึ่งเสริมมุมมองแบบกำหนดและอุณหพลศาสตร์ในหัวข้อที่เกี่ยวข้อง

Core questions

• เหตุใดการแสดงออกของยีนจึงมีสัญญาณรบกวนในระดับเซลล์เดี่ยว?
• จะวัดและแยกสัญญาณรบกวนออกเป็นส่วนภายในและภายนอกได้อย่างไร?
• การถอดรหัสและการแปลรหัสเป็นช่วงๆ ขยายความแปรปรวนได้อย่างไร?
• เมื่อใดที่สัญญาณรบกวนในการแสดงออกเป็นอันตราย ยอมรับได้ หรือแม้กระทั่งมีประโยชน์ต่อเซลล์?

Key theories

สัญญาณรบกวนภายในเทียบกับสัญญาณรบกวนภายนอก

Elowitz และคณะ ได้แยกความแตกต่างของสัญญาณรบกวนที่เกิดจากความสุ่มของปฏิกิริยาของยีนเอง (ภายใน) ออกจากความผันผวนทั่วทั้งเซลล์ที่ส่งผลกระทบต่อยีนทั้งหมด (ภายนอก) โดยใช้การทดลองตัวรายงานสองตัวที่แยกแหล่งที่มาทั้งสอง

จลนพลศาสตร์สุ่มของจำนวนสำเนาต่ำ

เนื่องจากโมเลกุลสำคัญมีอยู่ในจำนวนน้อย การแสดงออกจึงถูกควบคุมโดยเหตุการณ์ปฏิกิริยาที่ไม่ต่อเนื่องและสุ่ม ซึ่งมักเกิดขึ้นเป็นช่วงๆ ดังนั้นจำนวนโมเลกุลจึงผันผวนอย่างมาก แทนที่จะเป็นค่าเฉลี่ยที่ราบรื่น

Mechanisms

การถอดรหัสและการแปลรหัสเป็นลำดับของเหตุการณ์ทางเคมีที่ไม่ต่อเนื่องซึ่งกระทำต่อโมเลกุลจำนวนน้อย ดังนั้นจำนวน mRNA และโปรตีนในเซลล์จึงผันผวนเป็นกระบวนการสุ่ม แทนที่จะเป็นค่าเฉลี่ยที่กำหนดไว้ การถอดรหัสส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นเป็นช่วงๆ และ mRNA แต่ละตัวจะให้โปรตีนจำนวนที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นการขยายความแปรปรวน ในเชิงทดลอง การแสดงออกของตัวรายงานที่เหมือนกันสองตัวจากสำเนาของยีนที่แยกกัน ทำให้สามารถแยกความผันผวนที่เกิดขึ้นทั่วทั้งเซลล์ (สัญญาณรบกวนภายนอก) ออกจากความผันผวนที่เป็นอิสระและจำเพาะต่อยีน (สัญญาณรบกวนภายใน) ซึ่งให้ข้อมูลเชิงปริมาณเกี่ยวกับแหล่งที่มาของความแปรปรวนของเซลล์

Clinical relevance

สัญญาณรบกวนในการแสดงออกมีส่วนทำให้เกิดปรากฏการณ์ต่างๆ เช่น การตอบสนองต่อยาที่แตกต่างกัน การเดิมพันแบบกระจายความเสี่ยงในประชากรจุลินทรีย์ และการตัดสินใจชะตากรรมของเซลล์ ซึ่งให้บริบททางการศึกษาสำหรับคำถามทางชีววิทยาและการแพทย์เหล่านั้น แทนที่จะเป็นคำแนะนำทางคลินิก

History

การศึกษาทางทฤษฎีของการแสดงออกของยีนในฐานะกระบวนการทางเคมีแบบสุ่มเกิดขึ้นก่อนการทดลอง การวัดด้วยตัวรายงานสองตัวในปี 2002 โดย Elowitz และคณะ ทำให้สัญญาณรบกวนภายในและภายนอกสามารถวัดได้โดยตรง และเริ่มการศึกษาเชิงปริมาณของความแปรปรวนของเซลล์

Key figures

• Michael Elowitz
• Peter Swain
• Adam Arkin

Seminal works

• elowitz2002
• phillips2012

Frequently asked questions

เหตุใดเซลล์ที่เหมือนกันจึงมีพฤติกรรมแตกต่างกัน?

เนื่องจากปฏิกิริยาระดับโมเลกุลของการแสดงออกของยีนเกี่ยวข้องกับโมเลกุลจำนวนน้อยและเกิดขึ้นแบบสุ่ม แม้แต่เซลล์ที่มีพันธุกรรมเหมือนกันในสภาพแวดล้อมเดียวกันก็ยังคงมีระดับโมเลกุลที่แตกต่างกัน

ความแตกต่างระหว่างสัญญาณรบกวนภายในและภายนอกคืออะไร?

สัญญาณรบกวนภายในมาจากความสุ่มของปฏิกิริยาของยีนเฉพาะตัว ในขณะที่สัญญาณรบกวนภายนอกมาจากความผันผวนทั่วทั้งเซลล์ เช่น ในกลไกที่ใช้ร่วมกัน ซึ่งส่งผลกระทบต่อยีนหลายตัวพร้อมกัน