ตัวรับโทลล์และกลไกการจดจำรูปแบบ

ตัวรับโทลล์ (Toll-like receptors: TLRs) เป็นกลุ่มของตัวรับที่จดจำรูปแบบ (pattern-recognition receptors) ซึ่งตรวจจับลักษณะโมเลกุลที่คงสภาพของจุลชีพและความเสียหายของเนื้อเยื่อ และกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ตัวรับเหล่านี้เป็นต้นแบบที่แสดงให้เห็นว่าระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดสามารถแยกแยะเชื้อโรคในวงกว้างได้อย่างไร โดยอาศัยตัวรับที่ถูกกำหนดโดยพันธุกรรม (germline-encoded receptors) แทนที่จะเป็นตัวรับที่มีการจัดเรียงใหม่ของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว (adaptive immunity)

Definition

ตัวรับโทลล์เป็นตัวรับที่จดจำรูปแบบชนิดทรานส์เมมเบรน (transmembrane pattern-recognition receptors) ที่จับกับรูปแบบโมเลกุลของจุลชีพหรือรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายที่คงสภาพ และเริ่มต้นการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่กระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและการอักเสบ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมแนวคิดของการจดจำรูปแบบ ลิแกนด์ (รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรคและรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย) ที่ TLRs ตรวจจับ ตำแหน่งของ TLRs ที่ผิวเซลล์และในเอนโดโซมที่แตกต่างกัน และการส่งสัญญาณที่ต้องอาศัยอะแดปเตอร์ซึ่งนำไปสู่การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ นี่คือหัวข้ออ้างอิงทางชีวเคมีและภูมิคุ้มกันวิทยา ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ตัวรับโทลล์จดจำรูปแบบโมเลกุลใดบ้าง?
• ระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดสามารถจดจำเชื้อโรคได้หลากหลายด้วยชุดตัวรับที่จำกัดได้อย่างไร?
• ตำแหน่งของตัวรับมีผลต่อการที่ TLR สามารถตรวจจับลิแกนด์ได้อย่างไร?
• การจับกับ TLRs นำไปสู่การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบได้อย่างไร?

Key concepts

• ตัวรับที่จดจำรูปแบบ
• รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค
• รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย
• การจดจำที่ถูกกำหนดโดยพันธุกรรม
• TLRs ที่ผิวเซลล์เทียบกับในเอนโดโซม
• โปรตีนอะแดปเตอร์ (MyD88, TRIF)
• การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบที่ขับเคลื่อนโดย NF-kB
• การเชื่อมโยงภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดกับภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว

Key theories

สมมติฐานการจดจำรูปแบบ (ของเจนเวย์)

ระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดใช้ชุดตัวรับที่ถูกกำหนดโดยพันธุกรรมที่จำกัดเพื่อตรวจจับรูปแบบโมเลกุลที่คงสภาพซึ่งพบร่วมกันในกลุ่มของจุลชีพ ทำให้ระบบสามารถแยกแยะเชื้อโรคในวงกว้างและส่งสัญญาณการกระตุ้นการป้องกันโดยไม่ต้องมีการสัมผัสมาก่อน

Mechanisms

ตัวรับโทลล์มีโดเมนภายนอกเซลล์ที่มีลูซีน-ริช-รีพีท (leucine-rich-repeat ectodomains) ซึ่งจับกับรูปแบบโมเลกุลที่คงสภาพ และโดเมน TIR ในไซโตพลาสซึม (cytoplasmic TIR domain) ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการส่งสัญญาณ TLRs ที่ผิวเซลล์มักจะตรวจจับส่วนประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์และผนังเซลล์ของจุลชีพ ในขณะที่ TLRs ในเอนโดโซมจะตรวจจับกรดนิวคลีอิกของจุลชีพ การจัดเรียงตำแหน่งเช่นนี้มีส่วนช่วยในการแยกแยะโมเลกุลของจุลชีพออกจากโมเลกุลของตนเอง การจับกับลิแกนด์จะส่งเสริมการรวมตัวเป็นไดเมอร์ของตัวรับและการดึงดูดอะแดปเตอร์ที่มีโดเมน TIR โดยหลักคือ MyD88 และ TRIF ซึ่งจะรวมตัวกันเป็นสารเชิงซ้อนของไคเนสที่กระตุ้นปัจจัยการถอดรหัส เช่น NF-kB และปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟอรอน ผลลัพธ์คือการถอดรหัสไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบและอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 ซึ่งจะระดมการป้องกันโดยกำเนิดและช่วยกำหนดการตอบสนองแบบปรับตัวในภายหลัง

Clinical relevance

การจดจำรูปแบบโดย TLRs เป็นหัวใจสำคัญของการป้องกันโฮสต์และการอักเสบ และการส่งสัญญาณ TLR ที่ผิดปกติมีความเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อในกระแสเลือด การอักเสบเรื้อรัง และภาวะภูมิต้านตนเอง เนื้อหานี้อธิบายชีววิทยาพื้นฐานและไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

ชาร์ลส์ เจนเวย์ (Charles Janeway) เสนอว่าระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดอาศัยตัวรับที่ถูกกำหนดโดยพันธุกรรมซึ่งจดจำรูปแบบจุลชีพที่คงสภาพ และการระบุโฮโมล็อกของ Toll ในมนุษย์ในปี 1997 ซึ่งกระตุ้นการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกัน ได้ให้การสนับสนุนในระดับโมเลกุล จากนั้นงานวิจัยทางพันธุกรรมในแมลงวันและหนูได้ยืนยันว่าตัวรับในตระกูล Toll เป็นเซ็นเซอร์ของการติดเชื้อ และการศึกษาทางชีวเคมีเป็นเวลาหนึ่งทศวรรษได้ระบุลิแกนด์ อะแดปเตอร์ และโปรแกรมการถอดรหัสปลายน้ำของ TLRs

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Bruce Beutler
• Jules Hoffmann

Seminal works

• medzhitov-1997
• takeda-2003
• akira-2006

Frequently asked questions

ตัวรับจำนวนน้อยสามารถจดจำเชื้อโรคได้มากมายได้อย่างไร?

ตัวรับโทลล์ตรวจจับรูปแบบโมเลกุลที่คงสภาพซึ่งพบร่วมกันในจุลชีพทั้งกลุ่ม แทนที่จะเป็นแต่ละชนิด ดังนั้นชุดตัวรับที่ถูกกำหนดโดยพันธุกรรมที่จำกัดจึงสามารถตรวจจับภัยคุกคามในวงกว้างได้

ทำไมตัวรับโทลล์บางชนิดจึงอยู่ในเอนโดโซม?

TLRs ในเอนโดโซมตรวจจับกรดนิวคลีอิกของจุลชีพ การจำกัดตัวรับเหล่านี้ให้อยู่ในช่องว่างภายในเซลล์ช่วยจำกัดการจดจำเฉพาะสารที่มาจากจุลชีพที่ถูกนำเข้าสู่เซลล์ และลดการตอบสนองที่ไม่เหมาะสมต่อโมเลกุลของตนเอง