ตัวรับรู้รูปแบบและกลไกการรับรู้จุลชีพ

ตัวรับรู้รูปแบบ (Pattern-recognition receptors, PRRs) เป็นเซ็นเซอร์ที่ถูกเข้ารหัสในเชื้อสายพันธุ์ (germline-encoded sensors) ซึ่งระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดใช้ในการตรวจจับการติดเชื้อและความเสียหายของเนื้อเยื่อ แทนที่จะจดจำความหลากหลายที่แทบจะไม่มีที่สิ้นสุดของแอนติเจนที่จำเพาะเจาะจง ตัวรับรู้เหล่านี้จะจับกับชุดของโครงสร้างโมเลกุลที่อนุรักษ์ไว้ซึ่งมีร่วมกันในจุลชีพกลุ่มใหญ่ (รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค หรือ pathogen-associated molecular patterns) และสัญญาณที่ปล่อยออกมาจากเซลล์เจ้าบ้านที่เครียดหรือกำลังจะตาย (รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย หรือ damage-associated molecular patterns)

Definition

ตัวรับรู้รูปแบบ (pattern-recognition receptor) คือตัวรับของเจ้าบ้านที่ถูกเข้ารหัสในเชื้อสายพันธุ์ ซึ่งจดจำรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรคหรือความเสียหายที่อนุรักษ์ไว้ และเริ่มต้นการส่งสัญญาณที่กระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบและต้านจุลชีพ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตระกูลหลักของ PRRs และตำแหน่งที่พวกมันรับรู้ลิแกนด์ของพวกมัน ได้แก่ ตัวรับ Toll-like บนผิวเซลล์และในเอนโดโซม, ตัวรับ NOD-like และ RIG-I-like ในไซโตซอล, ตัวรับ C-type lectin และเซ็นเซอร์ DNA หัวข้อนี้กล่าวถึงวิธีการที่ลิแกนด์เข้าจับแล้วถูกส่งสัญญาณไปสู่โปรแกรมการถอดรหัสสำหรับการอักเสบและอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 และวิธีการที่การรับรู้เหล่านี้เชื่อมโยงการตรวจจับโดยกำเนิดกับการกระตุ้นแบบปรับตัวได้ เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิง ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Core questions

• รูปแบบโมเลกุลที่อนุรักษ์ไว้ใดที่บ่งชี้ถึงสิ่งแปลกปลอมจากจุลชีพหรือไม่ใช่เซลล์ของตนเอง หรือความเสียหายของเซลล์?
• PRRs มีการกระจายตัวอย่างไรในเยื่อหุ้มเซลล์, เอนโดโซม และไซโตซอล เพื่อสำรวจช่องว่างที่แตกต่างกัน?
• การเข้าจับกับตัวรับเปลี่ยนไปเป็นโปรแกรมยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบและอินเตอร์เฟอรอนได้อย่างไร?
• การส่งสัญญาณของ PRR อนุญาตให้เซลล์นำเสนอแอนติเจน (antigen-presenting cells) กระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้อย่างไร?

Key concepts

• รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs)
• รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs)
• ตัวรับ Toll-like (TLRs)
• ตัวรับ NOD-like (NLRs)
• ตัวรับ RIG-I-like (RLRs)
• ตัวรับ C-type lectin (CLRs)
• เซ็นเซอร์กรดนิวคลีอิกในไซโตซอล
• อะแดปเตอร์ส่งสัญญาณ MyD88 และ TRIF

Key theories

สมมติฐานการรับรู้รูปแบบของ Janeway

ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจดจำรูปแบบโมเลกุลที่อนุรักษ์ไว้ผ่านชุดของตัวรับที่ถูกเข้ารหัสในเชื้อสายพันธุ์ ซึ่งให้ทั้งการป้องกันในทันทีและบริบทการกระตุ้นร่วมที่ช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวสามารถตอบสนองต่อภัยคุกคามจากจุลชีพที่แท้จริงได้

Mechanisms

PRRs ถูกจัดวางให้สำรวจช่องว่างที่แตกต่างกัน: TLRs บนผิวเซลล์ตรวจจับไขมันและโปรตีนของจุลชีพ, TLRs ในเอนโดโซมรับรู้กรดนิวคลีอิกของจุลชีพ, และเซ็นเซอร์ในไซโตซอล เช่น ตัวรับ NOD-like, ตัวรับ RIG-I-like และเซ็นเซอร์ DNA ตรวจจับการบุกรุกภายในเซลล์ การจับกับลิแกนด์จะดึงโปรตีนอะแดปเตอร์ (เช่น MyD88 และ TRIF สำหรับ TLRs) ซึ่งกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ไคเนสที่เกี่ยวข้องกับ NF-kappaB และปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟอรอน โปรแกรมการถอดรหัสที่เกิดขึ้นจะผลิตไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบและอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 เพิ่มการแสดงออกของโมเลกุลกระตุ้นร่วมบนเซลล์เดนไดรติก และด้วยเหตุนี้จึงเชื่อมโยงการรับรู้จุลชีพกับการอักเสบและการเตรียมพร้อมของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้

Clinical relevance

ชีววิทยาของ PRR เป็นพื้นฐานสำหรับเหตุผลในการใช้วัคซีนเสริม (vaccine adjuvants), พยาธิสรีรวิทยาของการติดเชื้อในกระแสเลือด (sepsis) และการอักเสบที่ไม่ติดเชื้อ (sterile inflammation) รวมถึงความอ่อนแอต่อการติดเชื้อที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเมื่อเส้นทางการส่งสัญญาณของเซ็นเซอร์บกพร่อง บทความนี้อธิบายกลไกเหล่านี้เพื่อการอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

เนื้อหาที่นำเสนอสะท้อนถึงบทความทบทวนที่ได้รับการยอมรับและมีการอ้างอิงอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับการรับรู้รูปแบบและการส่งสัญญาณของ Toll-like receptor มากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

ข้อเสนอของ Janeway ในปี 1989 ที่ว่าระบบภูมิคุ้มกันอ่านรูปแบบจุลชีพที่อนุรักษ์ไว้ ได้รับการยืนยันในระดับโมเลกุลจากการค้นพบ Toll ในการป้องกันของเจ้าบ้านในแมลงวันผลไม้ (Drosophila) และ Toll-like receptors ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ซึ่งเป็นผลงานที่ได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 2011 แก่ Hoffmann และ Beutler ในปีต่อๆ มาได้มีการระบุตระกูลเซ็นเซอร์ในไซโตซอลเพิ่มเติมและอะแดปเตอร์การส่งสัญญาณของพวกมัน

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Jules Hoffmann
• Bruce Beutler

Seminal works

• medzhitov-1997
• akira-2006
• kawai-2010

Frequently asked questions

PAMP และ DAMP แตกต่างกันอย่างไร?

PAMP คือโครงสร้างโมเลกุลที่อนุรักษ์ไว้ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของจุลชีพ (เช่น ไลโปโพลีแซคคาไรด์ของแบคทีเรีย หรือกรดนิวคลีอิกของจุลชีพ) ในขณะที่ DAMP คือโมเลกุลภายในร่างกายที่ถูกปล่อยออกมาจากเซลล์เจ้าบ้านที่เครียด เสียหาย หรือกำลังจะตาย ทั้งสองถูกรับรู้โดยตัวรับรู้รูปแบบเพื่อส่งสัญญาณการติดเชื้อหรือการบาดเจ็บ

ทำไมตัวรับรู้รูปแบบบางชนิดจึงอยู่ภายในเซลล์?

เซ็นเซอร์ในไซโตซอลและเอนโดโซมช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดตรวจจับเชื้อโรคภายในเซลล์และกรดนิวคลีอิกของจุลชีพที่ไม่สามารถสัมผัสได้ที่ผิวเซลล์ ซึ่งเป็นการขยายขอบเขตของภัยคุกคามที่เจ้าบ้านสามารถจดจำได้