โดเมนโปรตีนและการส่งสัญญาณปฏิสัมพันธ์

ความจำเพาะของการส่งสัญญาณในเซลล์ส่วนใหญ่สร้างขึ้นจากโดเมนปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนแบบโมดูลาร์ ซึ่งเป็นหน่วยที่พับตัวได้อย่างอิสระและมีขนาดกะทัดรัด เช่น โดเมน SH2, SH3, PTB, PH และ PDZ ที่จดจำลำดับโมทีฟเฉพาะ การดัดแปลงหลังการแปล หรือไขมันในเยื่อหุ้มเซลล์ ด้วยการรวมโดเมนเหล่านี้ โปรตีนจะถูกเชื่อมโยงเข้ากับเครือข่ายการส่งสัญญาณที่กำหนดไว้

Definition

โดเมนปฏิสัมพันธ์ของการส่งสัญญาณคือบริเวณโปรตีนแบบโมดูลาร์ที่พับตัวได้อย่างอิสระ ซึ่งทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการจับกันอย่างจำเพาะเจาะจง โดยจดจำโมทีฟเปปไทด์ที่กำหนดไว้ การดัดแปลงหลังการแปล หรือไขมันในเยื่อหุ้มเซลล์ และด้วยเหตุนี้จึงเชื่อมโยงโปรตีนส่งสัญญาณเข้ากับวิถีการทำงาน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแนวคิดของโดเมนปฏิสัมพันธ์แบบโมดูลาร์ ตระกูลโดเมนหลักและสิ่งที่แต่ละโดเมนจดจำ และวิธีการรวมกันของโดเมนสร้างการเชื่อมต่อและความจำเพาะของวิถีการส่งสัญญาณ โดยมีตัวอย่างการส่งสัญญาณของตัวรับไทโรซีนไคเนสเป็นตัวอย่างที่นำมาใช้ เป็นเอกสารอ้างอิงเชิงกลไก

Core questions

• โดเมนแบบโมดูลาร์สร้างความจำเพาะของการส่งสัญญาณได้อย่างไร?
• โดเมนปฏิสัมพันธ์จดจำเครื่องหมายประเภทใดบ้าง?
• การรวมโดเมนในโปรตีนเดียวเชื่อมโยงเครือข่ายการส่งสัญญาณได้อย่างไร?

Key concepts

• โดเมนปฏิสัมพันธ์แบบโมดูลาร์
• โดเมน SH2 (การจดจำฟอสโฟไทโรซีน)
• โดเมน SH3 (การจดจำโมทีฟที่อุดมด้วยโพรลีน)
• โดเมน PTB
• โดเมน PH (การจับฟอสโฟอิโนซิไทด์ในเยื่อหุ้มเซลล์)
• โดเมน PDZ (การจดจำโมทีฟ C-terminal)
• การประกอบโดเมนแบบผสมผสานและการเชื่อมต่อเครือข่าย

Mechanisms

โปรตีนส่งสัญญาณหลายชนิดเป็นโมเสกของโดเมนปฏิสัมพันธ์ขนาดเล็ก ซึ่งแต่ละโดเมนจะจับกับเป้าหมายที่กำหนดไว้ ทำให้โปรตีนโดยรวมทำหน้าที่เป็นตัวเชื่อมต่อที่ตั้งโปรแกรมได้ โดเมน SH2 จดจำโมทีฟที่มีฟอสโฟไทโรซีนจำเพาะ และเชื่อมโยงการส่งสัญญาณกับการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีน; โดเมน SH3 จับกับลำดับที่อุดมด้วยโพรลีน; โดเมน PTB อ่านฟอสโฟไทโรซีนและกรดอะมิโนข้างเคียง; โดเมน PH จับกับฟอสโฟอิโนซิไทด์ในเยื่อหุ้มเซลล์บางชนิดเพื่อระบุตำแหน่งของโปรตีนไปยังเยื่อหุ้มเซลล์; และโดเมน PDZ จดจำโมทีฟคาร์บอกซีเทอร์มินัลของโปรตีนคู่ค้า (Pawson & Nash, 2003) เนื่องจากโดเมนเหล่านี้อ่านการดัดแปลงหลังการแปล เอนไซม์ที่เพิ่มหรือลบการดัดแปลงสามารถปรับเปลี่ยนคู่ค้าที่จะรวมตัวกันได้อย่างรวดเร็ว (Seet et al., 2006) ตัวรับไทโรซีนไคเนสแสดงให้เห็นถึงตรรกะ: การฟอสโฟรีเลชันด้วยตัวเองที่เกิดจากลิแกนด์สร้างตำแหน่งเชื่อมต่อฟอสโฟไทโรซีนที่ดึงดูดโปรตีนที่มีโดเมน SH2 และ PTB ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณปลายน้ำ (Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010)

Clinical relevance

โดเมนปฏิสัมพันธ์กำหนดว่าปัจจัยการเจริญเติบโตและสัญญาณอื่นๆ ถูกส่งผ่านอย่างไร และการกลายพันธุ์หรือการฟอสโฟรีเลชันที่ผิดปกติที่เปลี่ยนแปลงการจับกันที่เกิดจากโดเมนได้รับการศึกษาในบริบทของโรคต่างๆ รวมถึงมะเร็ง (Lemmon & Schlessinger, 2010) บทความนี้อธิบายหลักการจับกันเหล่านี้เป็นความรู้เชิงอ้างอิง ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Evidence & guidelines

หัวข้อนี้อ้างอิงจากการทบทวนการส่งสัญญาณของเซลล์และชีววิทยาโครงสร้างของโดเมนปฏิสัมพันธ์แบบโมดูลาร์ (Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010) มากกว่าแนวทางทางคลินิก

History

มุมมองแบบโมดูลาร์ของโปรตีนส่งสัญญาณเกิดขึ้นในช่วงปลายทศวรรษ 1980 และ 1990 ด้วยการตระหนักว่าโดเมน SH2 และ SH3 เป็นโมดูลการจับที่ถ่ายทอดได้ ซึ่งนำไปสู่แบบจำลองทั่วไปที่เครือข่ายการส่งสัญญาณถูกประกอบขึ้นจากการรวมกันของโดเมนปฏิสัมพันธ์ (Pawson & Nash, 2003)

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

โดเมน SH2 จดจำอะไร?

โดเมน SH2 จับกับโมทีฟเปปไทด์สั้นๆ ที่มีไทโรซีนที่ถูกฟอสโฟรีเลชัน ซึ่งเป็นวิธีที่มันเชื่อมโยงการส่งสัญญาณเข้ากับเหตุการณ์การฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีน

ทำไมโดเมนปฏิสัมพันธ์จึงถูกอธิบายว่าเป็นแบบโมดูลาร์?

แต่ละโดเมนจะพับตัวและทำงานได้อย่างอิสระ ดังนั้นจึงสามารถรวมเข้ากับโดเมนอื่นๆ ในโปรตีนหลายชนิดได้ ทำให้เซลล์สามารถสร้างการเชื่อมต่อการส่งสัญญาณที่หลากหลายจากชุดหน่วยการจดจำที่จำกัด