การส่งสัญญาณฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล

การส่งสัญญาณฟอสฟาติดิลอิโนซิทอลใช้กลุ่มของฟอสโฟลิพิดในเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งก็คือฟอสโฟอิโนซิทิด (phosphoinositides) ทั้งในฐานะแหล่งกำเนิดสารส่งสัญญาณทุติยภูมิ (second-messenger) ที่ถูกควบคุม และในฐานะเครื่องหมายการเชื่อมต่อ (docking marks) ที่ดึงดูดโปรตีนส่งสัญญาณไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ที่จำเพาะ การเติมหมู่ฟอสเฟตแบบผันกลับได้ที่ส่วนหัวอิโนซิทอลจะสร้างชนิดของลิพิดที่แตกต่างกัน ซึ่งจัดระเบียบกระบวนการต่าง ๆ ตั้งแต่การส่งสัญญาณของปัจจัยการเจริญเติบโตไปจนถึงการขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์

Definition

การส่งสัญญาณฟอสฟาติดิลอิโนซิทอลคือกระบวนการควบคุมการเติมหมู่ฟอสเฟต การไฮโดรไลซิส และการกำจัดหมู่ฟอสเฟตของอิโนซิทอลฟอสโฟลิพิดในเยื่อหุ้มเซลล์ เพื่อผลิตสารส่งสัญญาณทุติยภูมิและตำแหน่งการเชื่อมต่อของลิพิดที่ควบคุมการส่งสัญญาณภายในเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างและการเปลี่ยนรูปของฟอสโฟอิโนซิทิด สาขาการส่งสัญญาณที่ได้รับการศึกษาดีที่สุดสองสาขา ได้แก่ การสร้างสารส่งสัญญาณทุติยภูมิที่ละลายน้ำได้โดยเอนไซม์ฟอสโฟไลเปส ซี (phospholipase C) และการสร้างลิพิดที่มีหมู่ฟอสเฟตที่ตำแหน่ง 3 โดยเอนไซม์ PI3-ไคเนส (PI3-kinase) รวมถึงวิธีการที่โดเมนจับลิพิดอ่านสัญญาณเหล่านี้ การเชื่อมโยงกับโรคที่เกิดขึ้นภายหลังเป็นเพียงบริบทอ้างอิงเท่านั้น

Core questions

• ฟอสโฟอิโนซิทิดชนิดต่าง ๆ ถูกสร้างขึ้นและเปลี่ยนรูปได้อย่างไร?
• ฟอสโฟอิโนซิทิดทำหน้าที่เป็นทั้งสารตั้งต้นของสารส่งสัญญาณทุติยภูมิและป้ายระบุตำแหน่งบนเยื่อหุ้มเซลล์ได้อย่างไร?
• สาขา PI3-ไคเนส เชื่อมโยงกับตัวกระตุ้นปลายน้ำได้อย่างไร?

Key concepts

• ฟอสฟาติดิลอิโนซิทอลและอนุพันธ์ที่มีหมู่ฟอสเฟต (PIPs)
• ฟอสโฟไลเปส ซี, IP3, และไดอะซิลกลีเซอรอล
• ฟอสโฟอิโนซิทิด 3-ไคเนส (PI3K)
• PIP3 ในฐานะสัญญาณการเชื่อมต่อบนเยื่อหุ้มเซลล์
• การดึงดูดตัวกระตุ้นโดย PH-โดเมน
• ลิพิดฟอสฟาเตส (เช่น ปฏิกิริยา PTEN) ในฐานะตัวควบคุมย้อนกลับ

Mechanisms

ฟอสฟาติดิลอิโนซิทอลมีส่วนหัวอิโนซิทอลซึ่งหมู่ไฮดรอกซิลสามารถถูกเติมหมู่ฟอสเฟตแบบผันกลับได้ในหลายตำแหน่ง ทำให้เกิดฟอสโฟอิโนซิทิดชนิดต่าง ๆ ที่จำเพาะ ซึ่งทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายบนเยื่อหุ้มเซลล์ที่แตกต่างกันและดึงดูดโปรตีนที่จำเพาะ (Di Paolo & De Camilli, 2006) ในสาขาหนึ่ง เอนไซม์ฟอสโฟไลเปส ซี จะตัดฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 4,5-บิสฟอสเฟต ออกเป็นสารส่งสัญญาณที่ละลายน้ำได้คือ อิโนซิทอล ไตรฟอสเฟต (IP3) ซึ่งจะปล่อยแคลเซียมภายในเซลล์ และไดอะซิลกลีเซอรอลที่ยังคงอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งจะกระตุ้นโปรตีนไคเนส ซี ในสาขาที่สอง ฟอสโฟอิโนซิทิด 3-ไคเนส จะเติมหมู่ฟอสเฟตที่ตำแหน่ง 3 ของวงแหวนอิโนซิทอล เพื่อสร้างลิพิดที่มีหมู่ฟอสเฟตที่ตำแหน่ง 3 เช่น PIP3 (Vanhaesebroeck et al., 2001) PIP3 ทำหน้าที่เป็นสัญญาณการเชื่อมต่อที่ดึงดูดโปรตีนที่มีโดเมนเพล็กสตริน-โฮโมโลจี (pleckstrin-homology-domain) ไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ โดยเชื่อมโยงสัญญาณลิพิดเข้ากับไคเนสที่อยู่ปลายน้ำ เครือข่าย AKT/PKB เป็นตัวอ่านสัญญาณหลักนี้และรวมเข้ากับผลลัพธ์ของการเจริญเติบโตและการอยู่รอด (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017) เอนไซม์ลิพิดฟอสฟาเตสจะย้อนกลับการดัดแปลงเหล่านี้ จึงเป็นการยุติหรือปรับแต่งสัญญาณ

Clinical relevance

แกน PI3K-AKT เป็นหนึ่งในเครือข่ายการส่งสัญญาณการเจริญเติบโตและการอยู่รอดที่ได้รับการศึกษามากที่สุด และส่วนประกอบของมันมักถูกตรวจสอบในการวิจัยโรคมะเร็ง เนื่องจากความผิดปกติของพวกมันสามารถคงการส่งสัญญาณการเพิ่มจำนวนเซลล์ได้ (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017) ข้อมูลนี้อธิบายวิถีการทำงานในฐานะความรู้พื้นฐานเท่านั้น และไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

หัวข้อนี้อ้างอิงจากการทบทวนทางชีวเคมีและชีววิทยาของเซลล์เกี่ยวกับการเผาผลาญฟอสโฟอิโนซิทิดและวิถี PI3K-AKT (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017) มากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

ฟอสโฟลิพิดอิโนซิทอลได้รับการยอมรับว่าเป็นระบบส่งสัญญาณในช่วงทศวรรษ 1980 ด้วยวิถีฟอสโฟไลเปส ซี / IP3 / ไดอะซิลกลีเซอรอล และการค้นพบฟอสโฟอิโนซิทิด 3-ไคเนส และผลิตภัณฑ์ที่มีหมู่ฟอสเฟตที่ตำแหน่ง 3 ในช่วงปลายทศวรรษ 1980 และ 1990 ได้เปิดสาขา PI3K ซึ่งปัจจุบันเป็นส่วนสำคัญของการส่งสัญญาณลิพิด (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002)

Key figures

• Lewis Cantley
• Bart Vanhaesebroeck
• Pietro De Camilli
• Brendan Manning

Seminal works

• vanhaesebroeck-2001
• cantley-2002
• dipaolo-2006

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างสาขา PLC และ PI3K ของการส่งสัญญาณฟอสโฟอิโนซิทิดคืออะไร?

สาขาฟอสโฟไลเปส ซี จะไฮโดรไลซ์ PIP2 ให้เป็นสารส่งสัญญาณที่ละลายน้ำได้คือ IP3 และไดอะซิลกลีเซอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์ ในขณะที่สาขา PI3K จะเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับลิพิดอิโนซิทอลที่ตำแหน่ง 3 เพื่อสร้างตำแหน่งการเชื่อมต่อบนเยื่อหุ้มเซลล์ เช่น PIP3

ทำไมฟอสโฟอิโนซิทิดจึงถูกอธิบายว่าเป็นป้ายระบุตำแหน่งบนเยื่อหุ้มเซลล์?

ฟอสโฟอิโนซิทิดชนิดที่มีหมู่ฟอสเฟตต่างกันจะพบมากในเยื่อหุ้มเซลล์ที่แตกต่างกัน และถูกจดจำโดยโดเมนจับลิพิดที่จำเพาะ ดังนั้นจึงช่วยดึงดูดโปรตีนส่งสัญญาณไปยังตำแหน่งที่ถูกต้อง