สรีรวิทยาของกลูโคคอร์ติคอยด์และการตอบสนองต่อความเครียด

กลูโคคอร์ติคอยด์ ซึ่งส่วนใหญ่คือคอร์ติซอลในมนุษย์ เป็นฮอร์โมนสเตียรอยด์ที่หลั่งจาก zona fasciculata ซึ่งควบคุมการเผาผลาญและปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและความเครียด โดยออกฤทธิ์ผ่านตัวรับภายในเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงการถอดรหัสยีน ทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดสูงขึ้น ระดมสารตั้งต้นพลังงาน และยับยั้งการอักเสบ การหลั่งของกลูโคคอร์ติคอยด์เป็นไปตามจังหวะ circadian rhythm และมีการหลั่งเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในช่วงความเครียด

Definition

สรีรวิทยาของกลูโคคอร์ติคอยด์คือการศึกษาว่าคอร์ติซอลและสเตียรอยด์ที่เกี่ยวข้อง ซึ่งหลั่งโดย adrenal zona fasciculata ภายใต้การควบคุมของแกน HPA ออกฤทธิ์ผ่านตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์เพื่อควบคุมการเผาผลาญคาร์โบไฮเดรต โปรตีน และไขมัน และเพื่อปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและความเครียดได้อย่างไร

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมสรีรวิทยาของกลูโคคอร์ติคอยด์: รูปแบบการหลั่ง, ตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์และกลไกการออกฤทธิ์, ผลกระทบต่อการเผาผลาญและต้านการอักเสบ, และบทบาทสำคัญในการตอบสนองต่อความเครียด การสังเคราะห์ครอบคลุมในหัวข้อการสังเคราะห์ของต่อมหมวกไต และการควบคุมต้นน้ำในหัวข้อแกน HPA

Core questions

• คอร์ติซอลออกฤทธิ์ในระดับเซลล์ได้อย่างไร และเหตุใดผลกระทบของมันจึงค่อนข้างช้าและแพร่หลาย?
• หน้าที่ด้านการเผาผลาญและการปรับภูมิคุ้มกันของกลูโคคอร์ติคอยด์คืออะไร?
• กลูโคคอร์ติคอยด์มีส่วนช่วยในการปรับตัวระหว่างความเครียดได้อย่างไร และจังหวะ circadian rhythm ของคอร์ติซอลมีบทบาทอย่างไร?

Key concepts

• คอร์ติซอล
• ตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ (GR)
• การออกฤทธิ์ทางพันธุกรรม (การถอดรหัส)
• การหลั่งตามจังหวะ circadian และ ultradian
• การสร้างกลูโคสจากสารที่ไม่ใช่คาร์โบไฮเดรตและการเพิ่มขึ้นของกลูโคส
• ผลต้านการอักเสบและกดภูมิคุ้มกัน
• การออกฤทธิ์เสริมต่อแคทีโคลามีน
• การยับยั้งแบบป้อนกลับเชิงลบต่อแกน HPA

Key theories

แบบจำลองการอนุญาต/การป้องกันของการออกฤทธิ์ของกลูโคคอร์ติคอยด์ในความเครียด

Munck และคณะเสนอว่าการตอบสนองทางสรีรวิทยาของกลูโคคอร์ติคอยด์ต่อความเครียดไม่ได้เป็นการป้องกันหลัก แต่ทำหน้าที่ยับยั้งกลไกการป้องกันที่กระตุ้นด้วยความเครียดของร่างกายเอง เพื่อป้องกันการทำงานเกินขีดจำกัด; สิ่งนี้เป็นการปรับกรอบความเข้าใจเกี่ยวกับผลต้านการอักเสบว่าเป็นกลไกควบคุมมากกว่าเป็นผลพลอยได้

Mechanisms

คอร์ติซอลเป็นสารที่ชอบไขมันและส่วนใหญ่หมุนเวียนในกระแสเลือดโดยจับกับ corticosteroid-binding globulin; คอร์ติซอลอิสระจะเข้าสู่เซลล์และจับกับตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ในไซโตพลาสซึม ซึ่งจะเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสและทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัส โดยกระตุ้นหรือยับยั้งยีนเป้าหมาย ผ่านการออกฤทธิ์ทางพันธุกรรมเหล่านี้ คอร์ติซอลจะส่งเสริมการสร้างกลูโคสจากสารที่ไม่ใช่คาร์โบไฮเดรตในตับ ระดมกรดอะมิโนและกรดไขมันอิสระ และออกฤทธิ์ต้านการอักเสบและกดภูมิคุ้มกันในวงกว้างโดยการยับยั้งสารสื่อกลางที่ส่งเสริมการอักเสบ นอกจากนี้ยังมีฤทธิ์เสริม โดยคงการตอบสนองของหลอดเลือดต่อแคทีโคลามีน การหลั่งเป็นไปตามจังหวะ circadian rhythm โดยมีระดับสูงสุดในช่วงเช้าตรู่ โดยมีพัลส์ซ้อนทับ และเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในช่วงความเครียดทางกายภาพและจิตใจ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการกระตุ้นแกน HPA

Clinical relevance

สรีรวิทยาของกลูโคคอร์ติคอยด์อธิบายอาการของการมีคอร์ติซอลมากเกินไป (เช่นในกลุ่มอาการคุชชิง) และการขาดคอร์ติซอล (เช่นในภาวะต่อมหมวกไตไม่เพียงพอ) และเหตุผลที่กลูโคคอร์ติคอยด์สังเคราะห์ถูกนำมาใช้ทางเภสัชวิทยาเพื่อฤทธิ์ต้านการอักเสบ ข้อมูลนี้อธิบายสรีรวิทยาและพื้นฐานของภาวะเหล่านี้เพื่อการอ้างอิง; ไม่ได้ให้ขนาดยาและไม่ใช่แนวทางในการรักษาบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Evidence & guidelines

บทบาทการเผาผลาญและต้านการอักเสบของกลูโคคอร์ติคอยด์และกลไกตัวรับได้รับการยืนยันอย่างดีในบทความทบทวน (Munck et al., 1984; Charmandari et al., 2005) และตำราเรียน การบูรณาการกลูโคคอร์ติคอยด์กับการทำงานของสมองและการปรับตัวต่อความเครียดได้รับการทบทวนโดย de Kloet et al. (2005) การจัดการภาวะพร่องคอร์ติโคสเตียรอยด์ในภาวะเจ็บป่วยได้รับการกล่าวถึงในบทความทบทวนทางคลินิก (Cooper & Stewart, 2003) และอยู่นอกขอบเขตทางสรีรวิทยาของข้อมูลนี้

History

ศักยภาพในการต้านการอักเสบของคอร์ติซอลได้รับการแสดงให้เห็นทางคลินิกโดย Hench และคณะประมาณปี 1950 ซึ่งเปลี่ยนแปลงวงการอย่างมาก งานของ Hans Selye ในช่วงกลางศตวรรษได้วางกรอบการตอบสนองของต่อมหมวกไตภายใต้แนวคิด 'ความเครียด' ทั่วไป ต่อมา การโคลนตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์และสมมติฐานการอนุญาต/การป้องกันของ Munck ได้ปรับปรุงความเข้าใจว่าทำไมกลูโคคอร์ติคอยด์จึงถูกปล่อยออกมาในช่วงความเครียดและออกฤทธิ์อย่างไร

Debates

ผลกระทบของกลูโคคอร์ติคอยด์ที่เกิดจากความเครียดเป็นการป้องกันหลักหรือเป็นการยับยั้ง?

Munck และคณะโต้แย้งว่าการหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์ที่เพิ่มขึ้นทางสรีรวิทยาทำหน้าที่จำกัดกลไกการป้องกันที่กระตุ้นด้วยความเครียดของร่างกายเองมากกว่าที่จะเป็นตัวกลางในการทำงาน ซึ่งเป็นการตีความใหม่ที่ยังคงเป็นข้อมูลสำคัญในการทำความเข้าใจการออกฤทธิ์ต้านการอักเสบ

Key figures

• Hans Selye
• Allan Munck
• George Chrousos
• Ron de Kloet

Seminal works

• munck-1984
• charmandari-2005

Frequently asked questions

เหตุใดคอร์ติซอลจึงเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือด?

คอร์ติซอลส่งเสริมการสร้างกลูโคสจากสารที่ไม่ใช่คาร์โบไฮเดรตในตับ และระดมกรดอะมิโนและกรดไขมันเป็นสารตั้งต้น ในขณะที่ลดการดูดซึมกลูโคสส่วนปลาย เพื่อให้แน่ใจว่ามีเชื้อเพลิงเพียงพอในช่วงความเครียด นี่คือผลกระทบทางพันธุกรรมที่เกิดจากการทำงานของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์

เหตุใดคอร์ติซอลจึงมีระดับสูงสุดในตอนเช้า?

การหลั่งคอร์ติซอลเป็นไปตามจังหวะ circadian rhythm ที่ขับเคลื่อนโดยแกน HPA โดยทั่วไปจะสูงสุดหลังจากตื่นนอนไม่นานและลดลงสู่ระดับต่ำสุดประมาณเที่ยงคืน โดยมีการหลั่งเป็นพัลส์เล็กๆ ตลอดทั้งวัน