การสังเคราะห์ฮอร์โมนจากต่อมหมวกไตส่วนนอกและการทำงานของโซนต่างๆ

ต่อมหมวกไตส่วนนอกจะเปลี่ยนคอเลสเตอรอลให้เป็นฮอร์โมนสเตียรอยด์ผ่านชุดปฏิกิริยาเอนไซม์ที่เป็นลำดับชั้น โซนทางเนื้อเยื่อวิทยาที่แตกต่างกันสามโซนจะแสดงออกถึงเอนไซม์สังเคราะห์สเตียรอยด์ที่แตกต่างกัน ดังนั้นแต่ละโซนจึงสร้างฮอร์โมนจำเพาะ: มิเนอราโลคอร์ติคอยด์ในโซนชั้นนอก, กลูโคคอร์ติคอยด์ในโซนชั้นกลาง, และแอนโดรเจนในโซนชั้นใน

Definition

การสังเคราะห์ฮอร์โมนจากต่อมหมวกไตส่วนนอกคือการเปลี่ยนคอเลสเตอรอลให้เป็นมิเนอราโลคอร์ติคอยด์, กลูโคคอร์ติคอยด์, และแอนโดรเจนจากต่อมหมวกไตส่วนนอกโดยเอนไซม์ในคอร์เทกซ์ โดยแต่ละโซนทั้งสาม (glomerulosa, fasciculata, reticularis) จะผลิตสเตียรอยด์ที่แตกต่างกันตามเอนไซม์ที่แสดงออก

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมชีวเคมีของการสร้างสเตียรอยด์จากต่อมหมวกไตส่วนนอกและหลักการของการแบ่งโซนตามหน้าที่ โดยกล่าวถึงสารตั้งต้นคอเลสเตอรอล, ขั้นตอนการแยกสายโซ่ด้านข้างที่เป็นตัวจำกัดอัตรา, เอนไซม์ไซโตโครม P450 และไฮดรอกซีสเตียรอยด์ดีไฮโดรจีเนส, และวิธีการที่การแสดงออกของเอนไซม์เฉพาะโซนนำทางวิถีการสร้างไปสู่อัลโดสเตอโรน, คอร์ติซอล, หรือ DHEA การควบคุมกลูโคคอร์ติคอยด์และมิเนอราโลคอร์ติคอยด์ รวมถึงต่อมหมวกไตส่วนใน จะกล่าวถึงในหัวข้อที่เกี่ยวข้อง

Core questions

• คอเลสเตอรอลเข้าสู่วิถีการสร้างสเตียรอยด์ได้อย่างไร และอะไรทำให้การแยกสายโซ่ด้านข้างเป็นขั้นตอนจำกัดอัตรา?
• เอนไซม์ใดบ้างที่แสดงออกในแต่ละโซนของคอร์เทกซ์ และสิ่งนั้นกำหนดฮอร์โมนที่ผลิตได้อย่างไร?
• ทำไมโซนา โกลเมอรูโลซา จึงสร้างอัลโดสเตอโรนแทนที่จะเป็นคอร์ติซอล ทั้งๆ ที่มีวิถีการสร้างส่วนใหญ่ร่วมกัน?

Key concepts

• คอเลสเตอรอลในฐานะสารตั้งต้นของสเตียรอยด์
• โปรตีน StAR และการนำเข้าคอเลสเตอรอล
• CYP11A1 (การแยกสายโซ่ด้านข้างของคอเลสเตอรอล)
• การแบ่งโซนตามหน้าที่
• โซนา โกลเมอรูโลซา, ฟาสซิคูลาตา, เรติคูลาริส
• CYP11B1 (11-เบต้า-ไฮดรอกซิเลส) เทียบกับ CYP11B2 (อัลโดสเตอโรน ซินเทส)
• CYP17A1 และสาขาคอร์ติซอล/แอนโดรเจน
• สารตัวกลางเพรกนีโนโลนและโปรเจสเตอโรน

Mechanisms

การสร้างสเตียรอยด์เริ่มต้นด้วยการนำเข้าคอเลสเตอรอลเข้าสู่ไมโทคอนเดรียอย่างมีการควบคุม โดยมีโปรตีน StAR (steroidogenic acute regulatory) เป็นตัวช่วย; ณ ที่นั้น เอนไซม์ CYP11A1 ซึ่งทำหน้าที่แยกสายโซ่ด้านข้าง จะเปลี่ยนคอเลสเตอรอลเป็นเพรกนีโนโลน ซึ่งเป็นขั้นตอนเริ่มต้นและจำกัดอัตราที่พบร่วมกันในทุกโซนของคอร์เทกซ์ จากเพรกนีโนโลน เส้นทางที่ดำเนินต่อไปขึ้นอยู่กับเอนไซม์ที่โซนนั้นๆ แสดงออก โซนา โกลเมอรูโลซา (zona glomerulosa) ไม่มี CYP17A1 และแสดงออกเฉพาะอัลโดสเตอโรน ซินเทส (CYP11B2) ซึ่งนำทางสเตียรอยด์ไปสู่อัลโดสเตอโรน โซนา ฟาสซิคูลาตา (zona fasciculata) แสดงออก CYP17A1 ที่มีฤทธิ์ 17-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส และ CYP11B1 ซึ่งผลิตคอร์ติซอล โซนา เรติคูลาริส (zona reticularis) แสดงออก CYP17A1 ที่มีฤทธิ์ 17,20-ไลเอสที่แข็งแกร่ง ซึ่งส่งเสริมการสร้างแอนโดรเจน DHEA และ DHEA-ซัลเฟต การกระจายตัวของเอนไซม์เฉพาะโซนนี้เป็นพื้นฐานโมเลกุลของการแบ่งโซนตามหน้าที่

Clinical relevance

ความบกพร่องในเอนไซม์สังเคราะห์สเตียรอยด์ที่จำเพาะเจาะจงจะทำให้เกิดรูปแบบที่สามารถระบุได้ของการมีฮอร์โมนมากเกินไปหรือน้อยเกินไป โดยภาวะต่อมหมวกไตทำงานเกินแต่กำเนิด (congenital adrenal hyperplasias) เป็นตัวอย่างคลาสสิก ซึ่งการปิดกั้นในขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งจะเปลี่ยนทิศทางของสารตั้งต้นและเปลี่ยนแปลงผลผลิตของกลูโคคอร์ติคอยด์, มิเนอราโลคอร์ติคอยด์, และแอนโดรเจน การทราบวิถีการสร้างจะอธิบายว่าทำไมรูปแบบเหล่านี้จึงเกิดขึ้น ข้อมูลนี้อธิบายชีวเคมีปกติและความผิดปกติเพื่อการอ้างอิง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการจัดการผู้ป่วยรายบุคคล

Evidence & guidelines

วิถีการสร้างและเอนไซม์วิทยาได้รับการยืนยันอย่างดีและรวบรวมไว้ในการทบทวนที่ครอบคลุม (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) และตำราต่อมไร้ท่อและสรีรวิทยามาตรฐาน มีความเห็นพ้องอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับขั้นตอนของเอนไซม์และการแบ่งโซน; หัวข้อนี้รายงานสรีรวิทยาที่ได้รับการยอมรับมากกว่าการค้นพบที่ยังเป็นที่ถกเถียง

History

สเตียรอยด์จากต่อมหมวกไตส่วนนอกถูกแยกและกำหนดโครงสร้างในช่วงทศวรรษ 1930 และ 1940 ซึ่งเป็นผลงานที่ Kendall, Reichstein และ Hench ได้รับรางวัลโนเบลร่วมกัน เอนไซม์วิทยาได้รับการชี้แจงตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ 20 เมื่อเอนไซม์ไซโตโครม P450 แต่ละชนิดถูกทำให้บริสุทธิ์และโคลน และการค้นพบโปรตีน StAR ในทศวรรษ 1990 ได้อธิบายการนำเข้าคอเลสเตอรอลที่ถูกควบคุมและจำกัดอัตราซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของวิถีการสร้าง

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

ขั้นตอนจำกัดอัตราในการสร้างสเตียรอยด์จากต่อมหมวกไตคืออะไร?

การนำส่งคอเลสเตอรอลเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย โดยมีโปรตีน StAR เป็นตัวกลาง ตามด้วยการเปลี่ยนเป็นเพรกนีโนโลนโดยเอนไซม์ CYP11A1 ที่ทำหน้าที่แยกสายโซ่ด้านข้าง นี่คือขั้นตอนเริ่มต้นที่พบร่วมกันในทั้งสามโซนของคอร์เทกซ์

ทำไมโซนา โกลเมอรูโลซา เท่านั้นที่สร้างอัลโดสเตอโรน?

เนื่องจากโกลเมอรูโลซาแสดงออกเฉพาะอัลโดสเตอโรน ซินเทส (CYP11B2) และไม่มี CYP17A1; การไม่มี 17-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลชันจะป้องกันการสังเคราะห์คอร์ติซอลและนำทางวิถีการสร้างไปสู่อัลโดสเตอโรน