Alternativni uzroci i diferencijalna dijagnoza

Pre nego što se neželjena reakcija može pripisati leku, moraju se razmotriti i, kad god je to moguće, isključiti konkurentna objašnjenja — osnovna bolest, komorbidna stanja, drugi lekovi i slučajnost. Snaga svakog zaključka o uzročnosti u velikoj meri zavisi od toga koliko su uverljivo ovi alternativni uzroci odbačeni.

Definition

Isključivanje alternativnih uzroka jeste kriterijum prema kome se neželenoj reakciji pouzdanije pripisuje lek kada su pacijentova bolest, istovremena terapija, komorbidna stanja i slučajnost procenjeni i utvrđeni kao malo verovatni uzroci događaja, dok je pripisivanje manje pouzdano kada takva objašnjenja ostaju plauzibilna.

Scope

Ova odrednica opisuje ulogu diferencijalne dijagnoze u proceni uzročnosti: vrste alternativnih objašnjenja koje treba razmotriti, način na koji njihovo prisustvo smanjuje verovatnoću pripisanu leku, i razloge zbog kojih nepotpune informacije toliko često ograničavaju konačni zaključak. Reč je o metodološkoj referenci, a ne o smernicama za dijagnostiku kod pojedinog pacijenta.

Core questions

• Koje kategorije alternativnih objašnjenja treba razmotriti za sumnjive neželjene reakcije na lek?
• Kako prisustvo plauzibilnog alternativnog uzroka menja verovatnoću pripisanu leku?
• Na koji način se doprinos istovremeno primenjenih lekova razdvaja od sumnjivog leka?
• Zašto nedostajuće informacije o alternativama tako često vode neodređenom zaključku?

Key concepts

• Diferencijalna dijagnoza neželjenih događaja
• Osnovna bolest kao konkurentni uzrok
• Komorbidna stanja i prirodni tok bolesti
• Istovremena terapija i interakcije lekova
• Konfudiranje po indikaciji
• Slučajnost i koincidencija
• Uticaj nedostajućih informacija na zaključak

Mechanisms

Procena uzročnosti meri verovatnoću delovanja sumnjivog leka naspram svakog plauzibilnog objašnjenja koje nije lekovna prirode. Osnovna bolest pacijenta ili njen prirodni tok mogu dati istu kliničku sliku; komorbidna stanja i interkurentne bolesti mogu se umešati; drugi lekovi koji se istovremeno uzimaju mogu biti pravi uzrok ili mogu stupiti u interakciju sa sumnjivim lekom; a neka prividna udruživanja su prosto slučajna. Konfudiranje po indikaciji (confounding by indication) posebno je zamka, jer stanje koje je dovelo do propisivanja leka samo može biti uzrok neželjene reakcije. Kada plauzibilan alternativni uzrok ostaje, verovatnoća pripisana leku opada; kada su alternative razmotrene i isključene, ona raste. Budući da izveštajima često nedostaju podaci potrebni za procenu ovih konkurentnih uzroka, ocene se često svrstavaju u srednje ili neklasifikovane kategorije (Naranjo 1981; Karch & Lasagna 1977).

Clinical relevance

Procena adekvatnosti isključivanja alternativnih uzroka suštinska je za tumačenje opisa slučajeva i signala, budući da nerazmotren konkurentni uzrok može preuveličati ili umanjiti prividni efekat leka. Ova odrednica opisuje način na koji se alternative razmatraju u okviru vrednovanja dokaza i ne služi kao osnova za individualne dijagnostičke ili terapijske odluke.

Evidence & guidelines

Strukturovani instrumenti eksplicitno uključuju alternativne uzroke: Naranjo-ov algoritam pita da li su drugi činioci mogli izazvati reakciju (Naranjo 1981), a operativne definicije neželjenih reakcija na lekove zahtevaju da događaj ne bude u potpunosti objašnjen bolešću ili drugom terapijom (Karch & Lasagna 1977; Edwards & Aronson 2000). Sistematska analiza je uočila da nedosledna obrada alternativnih uzroka predstavlja jedan od razloga zbog kojih različite metode dolaze do različitih zaključaka o istom slučaju (Hutchinson & Lane 1989).

History

Prepoznavanje da bolest i istovremeno lečenje mogu oponašati dejstvo lekova inherentno je kliničkoj dijagnostici, a formalizacija procene neželjenih reakcija na lekove sedamdesetih godina dvadesetog veka učinila je isključivanje alternativnih uzroka eksplicitnim kriterijumom. Karch i Lasagna ugradili su ga u svoju operativnu definiciju, a Naranjo-ov algoritam iz 1981. godine ga je direktno bodovao, čime je diferencijalna dijagnoza postala trajan element procene uzročnosti.

Debates

Koliko temeljno treba istraživati alternativne uzroke pre pripisivanja događaja leku?

Zahtev za iscrpnim isključivanjem svakog konkurentnog uzroka može učiniti većinu spontanih izveštaja neklasifikovanim, dok prihvatanje slabog isključivanja preuveličava prividne efekte lekova; nedosledna obrada alternativa u različitim metodama prepoznata je kao izvor njihovog neslaganja i ograničene reproducibilnosti.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• Fred E. Karch
• Louis Lasagna
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977

Frequently asked questions

Zašto se alternativni uzroci moraju razmatrati u proceni uzročnosti?

Zato što osnovna bolest, komorbidna stanja, drugi lekovi i slučajnost mogu izazvati isti događaj kao lek, snaga zaključka o uzročnosti zavisi od toga koliko su ova konkurentna objašnjenja razmotrena i isključena.

Šta je konfudiranje po indikaciji u ovom kontekstu?

To je situacija u kojoj stanje koje je dovelo do propisivanja leka samo predstavlja uzrok neželjenog događaja, pa lek može izgledati odgovoran dok je zapravo osnovna bolest pravo objašnjenje.