Линейная и нелинейная кинетика

Фармакокинетика называется линейной, когда экспозиция лекарственного средства масштабируется пропорционально дозе, так что удвоение дозы удваивает концентрацию и площадь под кривой, в то время как такие параметры, как клиренс и период полувыведения, остаются постоянными. Она называется нелинейной, когда один или несколько процессов распределения насыщаются, так что экспозиция изменяется непропорционально дозе, а сами параметры варьируются в зависимости от концентрации.

Definition

Линейная кинетика описывает распределение лекарственного средства, при котором клиренс и объем распределения не зависят от дозы и концентрации, так что экспозиция пропорциональна дозе; нелинейная кинетика описывает распределение, при котором насыщаемый процесс делает один или несколько параметров зависимыми от концентрации, так что экспозиция не пропорциональна дозе.

Scope

Эта тема объясняет различие между дозопропорциональной (линейной) и насыщаемой (нелинейной) кинетикой, процессы, вызывающие нелинейность, и то, как нелинейное поведение распознается и описывается, включая элиминацию, ограниченную по мощности (кинетика Михаэлиса-Ментен). Это концептуальная и количественная статья для справки и обучения, которая не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Когда экспозиция лекарственного средства масштабируется пропорционально дозе, а когда нет?
• Какие физиологические процессы могут насыщаться и вызывать нелинейную кинетику?
• Как нелинейность обнаруживается по данным «доза-экспозиция»?
• Чем элиминация, ограниченная по мощности (кинетика Михаэлиса-Ментен), отличается от элиминации первого порядка?

Key concepts

• Дозопропорциональность (принцип суперпозиции)
• Процессы первого порядка против процессов нулевого порядка
• Насыщаемый метаболизм и транспорт
• Насыщаемое связывание с белками
• Элиминация, ограниченная по мощности (кинетика Михаэлиса-Ментен)
• Клиренс и период полувыведения, зависящие от концентрации

Key theories

Элиминация, ограниченная по мощности (кинетика Михаэлиса-Ментен)

Когда фермент или транспортер, опосредующий элиминацию, приближается к насыщению, скорость элиминации следует кинетике Михаэлиса-Ментен, а не остается первого порядка, так что клиренс падает, а период полувыведения увеличивается по мере роста концентрации, вызывая непропорциональное увеличение экспозиции с дозой.

Mechanisms

Большинство процессов, связанных с лекарственными средствами — пассивная диффузия, клубочковая фильтрация, многие метаболические и транспортные пути при обычных концентрациях — протекают значительно ниже своей максимальной мощности и ведут себя как процессы первого порядка, то есть скорость пропорциональна концентрации. Когда это соблюдается повсеместно, кинетика является линейной: параметры постоянны, а профили «концентрация-время» для разных доз являются масштабируемыми копиями друг друга (принцип суперпозиции). Нелинейность возникает, когда процесс, ограниченный по мощности, насыщается. Насыщаемый метаболизм является классическим примером: по мере того как концентрация приближается к константе Михаэлиса фермента, скорость элиминации приближается к максимуму, клиренс уменьшается, период полувыведения увеличивается, а экспозиция растет быстрее, чем доза. Насыщаемый транспорт, насыщаемое связывание с белками и насыщаемая абсорбция могут вызывать нелинейность в любом направлении. Поскольку параметры затем зависят от концентрации, простое пропорциональное масштабирование линейной кинетики больше не применимо, и система описывается выражениями, зависящими от концентрации, такими как модель элиминации Михаээлиса-Ментен.

Clinical relevance

То, ведет ли себя лекарственное средство линейно или нелинейно, определяет, как экспозиция реагирует на изменения дозы, что важно при интерпретации фармакокинетических исследований и данных о концентрации. Нелинейные лекарственные средства демонстрируют непропорциональные изменения экспозиции, что в литературе рассматривается как отчетливое и клинически значимое поведение. Эта статья описывает базовую кинетику для справки; она не содержит рекомендаций по дозированию или индивидуальных советов.

Evidence & guidelines

Механизмы и клинические последствия нелинейной фармакокинетики рассмотрены Лудденом и кодифицированы в стандартных текстах (Gibaldi and Perrier; Rowland and Tozer), с историческим контекстом от Вагнера. Это справочные и образовательные источники, а не руководства по клинической практике.

History

Модели первого порядка, пропорциональные дозе, доминировали в ранней фармакокинетике, но случаи насыщаемого распределения были признаны по мере развития дисциплины, привлекая формализм Михаэлиса-Ментен из ферментативной кинетики в описание элиминации лекарственных средств. История Вагнера фиксирует это расширение области применения, а обзоры, такие как обзор Луддена, консолидировали клинические последствия нелинейного поведения.

Key figures

• Thomas M. Ludden
• John G. Wagner
• Milo Gibaldi
• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer

Seminal works

• ludden-1991
• gibaldi-perrier-1982

Frequently asked questions

Как определить, имеет ли лекарственное средство нелинейную кинетику?

Путем изучения того, увеличивается ли экспозиция (например, площадь под кривой) пропорционально дозе; непропорциональный рост или падение экспозиции, или изменение периода полувыведения или клиренса с дозой, указывает на насыщаемый, нелинейный процесс.

Какова наиболее частая причина нелинейной фармакокинетики?

Насыщение пути элиминации, ограниченного по мощности, обычно метаболизирующего фермента, что приводит к падению клиренса и непропорциональному росту экспозиции по мере приближения концентрации к диапазону насыщения фермента; насыщаемый транспорт и связывание с белками также могут вносить свой вклад.