Регуляция гонадотропинов и ГнРГ

Регуляция гонадотропинов описывает, как гипоталамус контролирует секрецию гипофизом гонадотропинов, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Контролирующим сигналом является гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), декапептид, высвобождаемый гипоталамическими нейронами дискретными импульсами; частота этих импульсов, а не их простое присутствие, определяет характер выработки гонадотропинов.

Definition

Регуляция гонадотропинов — это гипоталамо-гипофизарный контроль секреции ЛГ и ФСГ посредством пульсирующего ГнРГ, частота импульсов которого, модулируемая вышестоящей кисспептиновой сигнализацией и обратной связью гонадальных стероидов, определяет характер высвобождения гонадотропинов.

Scope

Тема охватывает ГнРГ-нейроны и генератор импульсов, зависимость секреции гонадотропинов от пульсирующего, а не непрерывного ГнРГ, дифференциальное декодирование частоты импульсов в ЛГ по сравнению с ФСГ, кисспептиновый вход, который активирует ГнРГ-нейроны, и стероидную обратную связь с системой. Это справочная тема по физиологии, которая не предоставляет клинических рекомендаций.

Core questions

• Почему ГнРГ должен доставляться импульсами для поддержания секреции гонадотропинов?
• Как частота импульсов ГнРГ дифференциально регулирует ЛГ и ФСГ?
• Какие вышестоящие сигналы управляют генератором импульсов ГнРГ?
• Как гонадальные стероиды осуществляют обратную связь для модуляции выработки ГнРГ и гонадотропинов?

Key concepts

• Декапептид ГнРГ
• Генератор импульсов ГнРГ
• Гипофизарное портальное кровообращение
• Кодирование частоты импульсов ЛГ по сравнению с ФСГ
• Сигнализация кисспептина / KISS1R (GPR54)
• Десенсибилизация гонадотрофов
• Стероидная обратная связь на ГнРГ-нейроны

Key theories

Требование пульсирующего ГнРГ

Прерывистая доставка ГнРГ поддерживает секрецию гонадотропинов, тогда как непрерывная доставка десенсибилизирует гонадотрофы и подавляет ЛГ и ФСГ; таким образом, гипофиз считывает частоту импульсов ГнРГ как рабочий сигнал.

Кисспептин как привратник секреции ГнРГ

Сигнализация кисспептина через его рецептор (GPR54/KISS1R) необходима для активации ГнРГ-нейронов; мутации с потерей функции вызывают нарушение пубертатной секреции гонадотропинов, что помещает кисспептиновые нейроны выше генератора импульсов ГнРГ.

Mechanisms

Гипоталамические ГнРГ-нейроны высвобождают ГнРГ эпизодическими всплесками в гипофизарные портальные сосуды, подвергая гипофизарные гонадотрофы прерывистой стимуляции. Эксперименты Кнобила на приматах установили, что эта пульсация необходима: прерывистый ГнРГ восстанавливает и поддерживает секрецию ЛГ и ФСГ, тогда как непрерывная инфузия подавляет ее посредством десенсибилизации рецепторов (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). Частота импульсов сама по себе информативна: более быстрые импульсы способствуют выработке ЛГ, а более медленные — ФСГ. ГнРГ-нейроны не действуют в одиночку; кисспептиновые нейроны, сигнализирующие через KISS1R (GPR54), обеспечивают основной возбуждающий стимул, и у людей с инактивирующими мутациями GPR54 не происходит секреции гонадотропинов, необходимой для полового созревания (Seminara et al., 2003; Herbison, 2016). Гонадальные стероиды осуществляют обратную связь с этой сетью для регулирования частоты и амплитуды импульсов.

Clinical relevance

Понимание пульсирующего контроля ГнРГ объясняет на уровне физиологии, почему непрерывное введение ГнРГ по сравнению с пульсирующим вызывает противоположные эффекты на репродуктивную ось, и почему нарушение кисспептиновой сигнализации ухудшает половое созревание. Это справочный материал по механизмам; он не является предписывающим и не касается дозировки или индивидуального лечения.

History

ГнРГ был выделен и секвенирован в начале 1970-х годов. Затем Кнобил и его коллеги продемонстрировали, что гипоталамический сигнал, управляющий гипофизом, является пульсирующим, что изменило репродуктивную нейроэндокринологию вокруг генератора импульсов ГнРГ (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). Открытие в 2003 году того, что мутации в GPR54 нарушают половое созревание, идентифицировало кисспептиновую сигнализацию как важный вышестоящий регулятор ГнРГ-нейронов (Seminara et al., 2003), а последующая работа интегрировала кисспептин в модели генерации импульсов (Herbison, 2016).

Debates

Какова клеточная основа генератора импульсов ГнРГ?

Является ли ритмичная выработка ГнРГ внутренне присущей ГнРГ-нейронам или навязывается вышестоящими кисспептиновыми (KNDy) нейронными сетями, остается активным вопросом, при этом данные все больше свидетельствуют о важной роли популяций кисспептиновых нейронов.

Key figures

• Ernst Knobil
• Allan Herbison
• Stephanie Seminara
• Andrew Schally
• Roger Guillemin

Seminal works

• belchetz-1978
• knobil-1980
• seminara-2003

Frequently asked questions

Почему непрерывное введение ГнРГ подавляет, а не стимулирует гонадотропины?

Непрерывное введение ГнРГ десенсибилизирует гипофизарные гонадотрофы, поэтому секреция ЛГ и ФСГ снижается; только прерывистый, пульсирующий ГнРГ поддерживает нормальную выработку гонадотропинов.

Как частота импульсов ГнРГ по-разному влияет на ЛГ и ФСГ?

Более высокие частоты импульсов ГнРГ, как правило, способствуют секреции ЛГ, тогда как более низкие частоты способствуют ФСГ, поэтому гонадотрофы декодируют частоту импульсов для установления относительной выработки двух гонадотропинов.