Кальций-зависимое высвобождение нейротрансмиттеров и динамика везикул

Высвобождение нейротрансмиттеров является пресинаптическим этапом химической передачи, при котором кальций, поступающий в нервное окончание, запускает слияние синаптических везикул, заполненных трансмиттером, с плазматической мембраной. Эта реакция быстрая, пространственно ограничена активной зоной и сильно зависит от концентрации кальция, так что динамика везикул — докинг, прайминг, слияние и рециклинг — определяет скорость и надежность синаптической передачи.

Definition

Кальций-зависимое высвобождение нейротрансмиттеров — это регулируемый экзоцитоз содержимого синаптических везикул в пресинаптической активной зоне, запускаемый, когда кальций, поступающий через потенциал-зависимые каналы, связывается с везикулярным кальциевым сенсором и стимулирует SNARE-опосредованное слияние мембран.

Scope

Эта тема охватывает цикл синаптических везикул и молекулярный механизм, который связывает пресинаптический приток кальция с экзоцитозом: SNARE-белки слияния, кальциевый сенсор синаптотагмин, организацию активной зоны и квантовую природу высвобождения. Она рассматривает эти аспекты как физиологию и не затрагивает фармакологическое дозирование или клиническое лечение.

Core questions

• Как поступление кальция запускает слияние везикул в течение миллисекунды?
• Какие белки образуют механизм слияния и кальциевый сенсор?
• Как везикулы прикрепляются, праймируются и рециклируются в активной зоне?
• Почему высвобождение организовано в дискретные кванты?

Key concepts

• Цикл синаптических везикул
• Активная зона
• Потенциал-зависимые кальциевые каналы
• SNARE-комплекс (синаптобревин, синтаксин, SNAP-25)
• Кальциевый сенсор синаптотагмин
• Докинг и прайминг везикул
• Легко высвобождаемый пул
• Квантовое высвобождение и миниатюрные потенциалы

Key theories

SNARE-гипотеза слияния мембран

Слияние мембран обусловлено формированием четырехспирального комплекса между везикулярными (v-SNARE) и белками мембраны-мишени (t-SNARE), который сближает две мембраны; синаптический SNARE-комплекс был разрешен с атомным разрешением.

Синаптотагмин как кальциевый сенсор

Синаптотагмин, везикулярный белок, связывающий кальций, действует как быстрый кальциевый сенсор, который запускает синхронное высвобождение, связывая SNARE-механизм с пресинаптическим кальциевым сигналом.

Квантовое высвобождение

Трансмиттер высвобождается унитарными порциями, соответствующими отдельным везикулам, что наблюдается как спонтанные миниатюрные постсинаптические потенциалы, поэтому вызванное высвобождение отражает количество разряженных квантов.

Mechanisms

Потенциал действия открывает потенциал-зависимые кальциевые каналы, сгруппированные в активной зоне, вызывая кратковременное локальное повышение концентрации кальция вблизи прикрепленных везикул. Кальций связывается с синаптотагмином на везикуле, который, действуя совместно с собранным SNARE-комплексом (синаптобревин на везикуле в паре с синтаксином и SNAP-25 на плазматической мембране), запускает быстрое слияние мембран и высвобождение содержимого везикулы. Везикулы сначала прикрепляются, а затем праймируются в активной зоне, чтобы стать компетентными к слиянию; после слияния их мембрана извлекается и повторно заполняется, восстанавливая пул готовых к высвобождению везикул. Поскольку каждая везикула доставляет примерно фиксированный квант трансмиттера, постсинаптический сигнал масштабируется с количеством сливающихся везикул.

Clinical relevance

Механизм высвобождения является мишенью нескольких мощных токсинов и нарушений нервно-мышечной и синаптической передачи, поскольку расщепление SNARE-белков или блокирование пресинаптических кальциевых каналов прерывает высвобождение. Эта статья описывает базовую физиологию, на которую воздействуют такие агенты и состояния, и не является руководством по диагностике или лечению.

History

Квантовый характер высвобождения был установлен Кацем и его коллегами на нервно-мышечном соединении в 1950-х годах. С конца 1980-х годов были идентифицированы молекулярные компоненты — SNARE-белки, синаптический комплекс которых был кристаллизован в 1998 году, и синаптотагмин, предложенный в качестве кальциевого сенсора в 1992 году, — что легло в основу современного молекулярного объяснения кальций-зависимого экзоцитоза.

Key figures

• Bernard Katz
• Thomas Südhof
• Reinhard Jahn

Seminal works

• fatt-katz-1952
• brose-1992
• sutton-1998
• sudhof-2013

Frequently asked questions

Почему высвобождение нейротрансмиттеров так чувствительно к кальцию?

Для запуска требуется связывание нескольких ионов кальция с везикулярным сенсором синаптотагмином, поэтому скорость высвобождения резко возрастает с локальной концентрацией кальция, которая следует за открытием канала.

Что такое квант нейротрансмиттера?

Это количество трансмиттера, содержащееся в одной синаптической везикуле; спонтанное слияние одной везикулы производит небольшой миниатюрный постсинаптический потенциал, а вызванные ответы строятся из целых чисел таких квантов.