Бета-адренергические агонисты

Бета-адренергические агонисты — это лекарственные средства, которые активируют бета-адренорецепторы, Gs-сопряженные рецепторы, посредством которых катехоламины повышают уровень циклического АМФ. Их эффекты зависят от подтипа: активация бета-1 стимулирует сердце, активация бета-2 расслабляет бронхиальную и другую гладкую мускулатуру, а активация бета-3 действует в основном на метаболические ткани и ткани мочевого пузыря. Субтип-селективные бета-2 агонисты являются краеугольным камнем фармакологии обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Definition

Бета-адренергические агонисты — это лекарственные средства, которые связываются с бета-адренорецепторами и активируют их, что приводит к сопряжению с Gs-белком и повышению внутриклеточного циклического АМФ, вызывая стимуляцию сердца (бета-1), расслабление гладкой мускулатуры, включая бронходилатацию (бета-2), или метаболические и детрузорные эффекты (бета-3).

Scope

Эта тема охватывает бета-агонисты подтипов бета-1, бета-2 и бета-3, их механизм действия через вторичные посредники и их фармакологические роли. Она представляет собой справочное и образовательное описание класса лекарственных средств и не содержит рекомендаций по дозированию или индивидуализированному лечению.

Key concepts

• Бета-1, бета-2 и бета-3 подтипы рецепторов
• Gs-сопряжение и повышение циклического АМФ
• Бета-2-опосредованная бронходилатация
• Короткодействующие против длительно действующих бета-2 агонистов
• Десенсибилизация рецепторов и толерантность
• Сердечная бета-1 стимуляция

Mechanisms

Все бета-адренорецепторы сопряжены со стимулирующим G-белком Gs, активируя аденилатциклазу и повышая уровень циклического АМФ, который активирует протеинкиназу А. В сердце активация бета-1 увеличивает частоту и силу сокращений; в гладкой мускулатуре дыхательных путей и сосудов активация бета-2 снижает чувствительность к кальцию и расслабляет мышцы, вызывая бронходилатацию; бета-3 рецепторы опосредуют эффекты в жировой ткани и детрузоре мочевого пузыря. Длительное воздействие агонистов может десенсибилизировать бета-рецепторы посредством фосфорилирования и интернализации, механизм, имеющий отношение к развитию толерантности при длительном применении, как обсуждается в обзорах адренорецепторов.

Clinical relevance

Бета-2 агонисты играют центральную роль в лечении астмы и хронической обструктивной болезни легких в качестве бронходилататоров, в то время как селективность к бета-1 имеет значение там, где желательна или должна быть предотвращена стимуляция сердца. Крупные рандомизированные исследования, такие как Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial, сформировали понимание безопасности длительно действующих бета-2 агонистов. Данная статья описывает фармакологию и данные исследований для образовательных целей и не является основанием для индивидуального назначения или принятия решений о лечении.

Epidemiology

Бета-2 агонисты входят в число наиболее широко назначаемых респираторных препаратов во всем мире, и их широкомасштабное применение привело к накоплению обширных данных рандомизированных исследований и данных по безопасности, включая сигналы о монотерапии длительно действующими бета-2 агонистами при астме, изученные в Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial.

History

Различие между сердечными (бета-1) и гладкомышечными (бета-2) бета-рецепторами последовало за субклассификацией Ландса и коллег в 1960-х годах, основываясь на первоначальной альфа/бета-схеме Альквиста. Разработка бета-2-селективных агонистов позволила достичь бронходилатации с меньшей стимуляцией сердца, а последующее разделение короткодействующих и длительно действующих агентов, наряду с данными по безопасности из крупных исследований астмы, уточнило их фармакологическое позиционирование.

Debates

Безопасность применения длительно действующих бета-2 агонистов при астме

Данные исследований вызвали обеспокоенность тем, что длительно действующие бета-2 агонисты, используемые без сопутствующих ингаляционных кортикостероидов, могут быть связаны с редкими тяжелыми исходами астмы, что повлияло на то, как этот класс препаратов изучается и комбинируется.

Key figures

• Raymond Ahlquist
• Robert Lefkowitz
• Paul Insel

Seminal works

• insel-1996
• nelson-2006-smart
• bylund-1994

Frequently asked questions

Почему бета-2 агонисты расслабляют дыхательные пути, а бета-1 агонисты стимулируют сердце?

Оба повышают уровень циклического АМФ, но бета-2 рецепторы преобладают в гладкой мускулатуре дыхательных путей, где ответной реакцией является расслабление, тогда как бета-1 рецепторы преобладают в сердце, где ответной реакцией является увеличение частоты и силы; селективность подтипа направлена на одну ткань, а не на другую.

Что означает десенсибилизация рецепторов для бета-агонистов?

Длительная активация может фосфорилировать и интернализировать бета-рецепторы, уменьшая ответ со временем, механизм, который помогает объяснить толерантность при непрерывном использовании.