Dozare de precizie și monitorizarea terapeutică a medicamentelor

Dozarea de precizie și monitorizarea terapeutică a medicamentelor (TDM) sunt domeniile farmacologiei clinice care încearcă să potrivească doza corectă de medicament pentru pacientul corect. Acestea combină concentrațiile măsurate ale medicamentului, modelele farmacocinetice și farmacodinamice și, din ce în ce mai mult, genotipul unui pacient, pentru a depăși dozarea fixă, universală, în favoarea unei expuneri adaptate la individ.

Definition

Dozarea de precizie este utilizarea informațiilor specifice pacientului, inclusiv concentrațiile măsurate ale medicamentului și covariabilele genetice sau fiziologice, împreună cu modele farmacocinetice și farmacodinamice, pentru a selecta sau ajusta un regim de dozare astfel încât expunerea să se încadreze într-un interval terapeutic dorit; monitorizarea terapeutică a medicamentelor este măsurarea concentrațiilor medicamentului în fluidele corporale pentru a ghida această ajustare.

Scope

Acest domeniu orientează cititorul către elementele conceptuale fundamentale ale dozării individualizate: cum genotipul este transpus într-un fenotip prezis de metabolizare a medicamentului, cum sunt construite regulile și algoritmii de ajustare a dozei, cum modelele farmacocinetice și farmacodinamice populaționale descriu variabilitatea, cum genotiparea este combinată cu concentrațiile măsurate în TDM și cum metodele bayesiene prognozează expunerea unui individ. Acestea sunt prezentate ca metode în cadrul farmacogenomicii și farmacologiei clinice, nu ca instrucțiuni de dozare specifice unui medicament.

Sub-topics

• Bayesian Forecasting in Personalized Dosing
• Dose Adjustment Algorithms
• Genotype-to-Phenotype Translation
• Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics
• Therapeutic Drug Monitoring with Genotyping

Core questions

• Cum poate genotipul unui pacient să fie convertit într-un fenotip prezis de metabolizare sau transport?
• Ce informații (concentrații, covariabile, genotip) îmbunătățesc cel mai mult predicția expunerii unui individ la medicament?
• Cum sunt construite modelele populaționale astfel încât să capteze și să explice variabilitatea interindividuală?
• Când adăugarea genotipării la monitorizarea bazată pe concentrație modifică expunerea prezisă?
• Cum pot fi combinate cunoștințele populaționale anterioare și măsurătorile proprii ale unui pacient pentru a prognoza expunerea viitoare?

Key concepts

• Interval terapeutic și expunere țintă
• Farmacocinetică și farmacodinamică
• Fenotip prezis de metabolizare
• Covariabile ale expunerii la medicamente
• Variabilitate populațională
• Individualizare bayesiană
• Dozare ghidată de genotip

Key theories

Modelarea farmacocinetică-farmacodinamică populațională

Un cadru în care efectele fixe (tipice), relațiile cu covariabilele și variabilitatea aleatorie inter- și intra-individuală sunt estimate simultan din date sparse de la numeroși indivizi, oferind baza statistică pentru dozarea individualizată.

Individualizarea dozării bazată pe modele

Ideea că un model farmacocinetic explicit, combinat cu estimarea computerizată și datele proprii ale unui pacient, poate adapta un regim de dozare la individ, în loc să se bazeze pe scheme fixe.

Mechanisms

Dozarea individualizată se bazează pe mai multe niveluri de informații. Datele genotipice sunt mapate la un fenotip prezis (de exemplu, activitatea prezisă a unei enzime metabolizante a medicamentului), care poate modifica expunerea așteptată la medicament. Modelele farmacocinetice-farmacodinamice populaționale, estimate din date de la mulți pacienți, descriu cum parametrii tipici și covariabilele identificabile se relaționează cu expunerea și câtă variabilitate neexplicată rămâne. Când concentrația unui medicament poate fi măsurată, monitorizarea terapeutică a medicamentelor introduce aceste măsurători înapoi în model. Prognoza bayesiană combină apoi informațiile populaționale anterioare cu măsurătorile individului pentru a estima parametrii acelei persoane și a proiecta concentrațiile viitoare, permițând rafinarea regimului.

Clinical relevance

Dozarea de precizie și TDM sunt centrale în modul în care variabilitatea răspunsului la medicamente este înțeleasă și studiată în științele sănătății, în special pentru medicamentele cu un interval terapeutic îngust sau cu diferențe mari interindividuale în metabolizare. Acest domeniu descrie metodele prin care expunerea este caracterizată și individualizată în cercetare și practică; este material de referință și educațional și nu este o sursă de recomandări de dozare specifice unui medicament sau de sfaturi de tratament individual.

Evidence & guidelines

Implementarea dozării farmacogenomice și bazate pe modele este susținută de eforturi de consorțiu care traduc dovezi în ghiduri structurate, inclusiv Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium și Dutch Pharmacogenetics Working Group, ale căror programe de ghidare descriu cum pot fi valorificate informațiile genotipice. Fundamentele statistice și de modelare au fost stabilite anterior prin metodologia farmacocinetică-farmacodinamică populațională.

History

Domeniul a apărut din farmacocinetica clinică în anii 1970, când Sheiner și colaboratorii au propus utilizarea modelelor explicite și a estimării computerizate pentru individualizarea dozării, și a evoluat prin metodele farmacocinetice-farmacodinamice populaționale consolidate până la începutul anilor 1990. De la anii 2000 încoace, maturizarea farmacogenomicii a adăugat genotipul ca o covariabilă, iar consorțiile de implementare au început să publice ghiduri structurate, aducând genetica în practica stabilită a monitorizării terapeutice a medicamentelor.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992
• relling2011

Frequently asked questions

Cum diferă dozarea de precizie de monitorizarea terapeutică a medicamentelor?

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este măsurarea concentrațiilor medicamentelor pentru a informa deciziile de dozare, în timp ce dozarea de precizie este obiectivul mai larg de adaptare a unui regim la individ, utilizând acele măsurători împreună cu modele, covariabile și, din ce în ce mai mult, genotipul.

Unde se încadrează genetica în dozarea individualizată?

Genotipul acționează ca o covariabilă printre mai multe: poate fi transpus într-un fenotip prezis de metabolizare a medicamentului care modifică expunerea așteptată, care apoi poate fi combinat cu concentrațiile măsurate și modelele populaționale.