Recombinarea omoloagă și joncțiunea capetelor neomoloage

O ruptură dublu-catenară secționează ambele catene ale helixului ADN și, dacă este reparată greșit, poate cauza pierderea materialului genetic sau rearanjarea cromozomială. Celulele repară astfel de rupturi pe două căi principale: recombinarea omoloagă, care copiază secvența dintr-un șablon omolog intact și este în mare parte lipsită de erori, și joncțiunea capetelor neomoloage, care unește direct capetele rupte și poate acționa oricând, dar poate introduce mici modificări la joncțiune.

Definition

Recombinarea omoloagă (HR) repară rupturile dublu-catenare utilizând o secvență ADN omologă, de obicei cromatida soră, ca șablon pentru resinteza precisă, în timp ce joncțiunea capetelor neomoloage (NHEJ) le repară prin ligaturarea directă a capetelor rupte, cu puțină sau deloc necesitate de omologie a secvenței.

Scope

Această intrare compară cele două căi de reparare a rupturilor dublu-catenare, incluzând pașii fiecăreia, rolul rezecției capetelor în direcționarea alegerii căii și influența fazei ciclului celular asupra căii predominante. Este o referință mecanicistă și nu oferă ghidaj clinic.

Core questions

• Cum repară fiecare cale o ruptură dublu-catenară?
• Ce determină dacă o ruptură este reparată prin recombinare sau prin joncțiunea capetelor?
• De ce este recombinarea omoloagă, în general, precisă, iar joncțiunea capetelor, uneori, nu?
• Cum influențează ciclul celular alegerea căii?

Key concepts

• Ruptură dublu-catenară
• Rezecția capetelor
• Șablon omolog (cromatida soră)
• Invazia catenei
• Ligaturarea directă a capetelor
• Alegerea căii dependente de ciclul celular
• Reparare lipsită de erori versus reparare predispusă la erori
• Rearanjare cromozomială

Mechanisms

Alegerea căii este stabilită în mare parte de modul în care sunt resectate capetele rupte. În joncțiunea capetelor neomoloage, capetele sunt legate și procesate minim, apoi ligaturate direct; Lieber descrie cum această cale poate opera pe parcursul ciclului celular și este calea dominantă în celulele de mamifere, cu prețul alterării ocazionale a secvenței la joncțiune. În recombinarea omoloagă, capetele sunt resectate pentru a expune ADN monocatenar, care apoi invadează un șablon omolog, de obicei cromatida soră, pentru a iniția resinteza precisă; Jasin și Rothstein detaliază cum utilizarea unei copii intacte a secvenței face ca această cale să fie în mare parte lipsită de erori. Branzei și Foiani explică de ce alegerea este cuplată la ciclul celular: recombinarea omoloagă este favorizată în fazele S și G2, când o cromatidă soră este disponibilă ca șablon, în timp ce joncțiunea capetelor poate acționa atunci când nu există un astfel de șablon.

Clinical relevance

Componentele recombinării omoloage, inclusiv BRCA1 și BRCA2, sunt supresori tumorali a căror pierdere este asociată cu predispoziția ereditară la cancer și cu sensibilitatea tumorilor la anumiți agenți de deteriorare a ADN-ului și agenți țintiți; această intrare descrie aceste asocieri ca fundal mecanicist și nu ca ghidaj pentru diagnosticul sau tratamentul oricărui individ.

History

Recombinarea omoloagă a fost înțeleasă inițial prin studii genetice ale meiozei și recombinării microbiene, iar rolul său în repararea rupturilor dublu-catenare cromozomiale a fost stabilit în drojdie și apoi în celulele de mamifere. Componentele moleculare ale joncțiunii capetelor neomoloage au fost definite parțial prin mutanți sensibili la radiații și imunodeficienți, deoarece calea unește și rupturile generate în timpul rearanjării genelor anticorpilor, iar cele două căi au fost ulterior plasate în cadrul răspunsului mai larg la deteriorarea ADN-ului.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

De ce este recombinarea omoloagă considerată mai precisă decât joncțiunea capetelor?

Recombinarea omoloagă copiază secvența lipsă dintr-un șablon omolog intact, de obicei cromatida soră, astfel încât secvența originală este restaurată, în timp ce joncțiunea capetelor neomoloage unește capetele direct și poate adăuga sau elimina câțiva nucleotide la joncțiune.

Când folosește celula fiecare cale?

Recombinarea omoloagă este favorizată în fazele S și G2, când o cromatidă soră este disponibilă ca șablon, în timp ce joncțiunea capetelor neomoloage poate opera pe parcursul ciclului celular, inclusiv atunci când nu este prezent niciun șablon.