Rezistența antifungică și antivirală

Rezistența antifungică și antivirală reprezintă pierderea susceptibilității fungilor și virusurilor la medicamentele utilizate pentru tratarea acestora. Este fața non-bacteriană a rezistenței antimicrobiene: pe măsură ce agenții antifungici și antivirali sunt utilizați pe scară mai largă în medicină și, pentru unele compuși, în agricultură, populațiile fungice și virale evoluează mecanisme care atenuează sau anulează activitatea medicamentelor, restrângând opțiunile de tratament deja limitate pentru bolile fungice invazive și infecțiile virale cronice.

Definition

Rezistența antifungică și antivirală se referă la reduceri determinate genetic sau fenotipic ale susceptibilității organismelor fungice sau virale la agenții antifungici sau antivirali, astfel încât concentrațiile de medicament realizabile în gazdă să nu mai inhibe în mod fiabil patogenul.

Scope

Această secțiune orientează cititorul către rezistența în două lumi microbiale distincte care împărtășesc un cadru conceptual cu rezistența bacteriană, dar diferă biologic. Acoperă Candida rezistentă la azoli și mecanismele moleculare ale rezistenței antifungice din perspectiva fungilor, și rezistența la medicamentele antivirale în gripă și HIV din perspectiva virală. Abordează subiectul ca un domeniu de referință în cadrul rezistenței antimicrobiene și microbiologiei, nu ca un ghid pentru selectarea sau dozarea terapiei.

Sub-topics

• Antifungal Resistance Mechanisms
• Antiviral Resistance in Influenza and HIV
• Azole-Resistant Candida Species

Core questions

• În ce moduri rezistența antifungică și antivirală seamănă cu, și diferă de, rezistența bacteriană la antimicrobiene?
• Ce presiuni selective - clinice și, pentru fungi, agricole - determină apariția rezistenței?
• De ce clasele limitate de medicamente și țintele moleculare comune fac rezistența deosebit de importantă pentru infecțiile fungice și virale?

Key concepts

• Alterarea țintei medicamentoase
• Efluxul medicamentelor
• Supraexprimarea țintei
• Presiunea selectivă din utilizarea antimicrobienelor
• Rezistența încrucișată în cadrul unei clase de medicamente
• Concentrația minimă inhibitorie și pragurile clinice
• Testarea genotipică a rezistenței la virusuri
• Arsenal limitat de medicamente antifungice și antivirale

Mechanisms

Rezistența apare prin aceleași strategii generale în toate regnurile microbiene, dar prin biologie specifică fiecărui regn. La fungi, căile dominante sunt alterarea sau supraexprimarea țintei medicamentoase (pentru azoli, enzima ergosterol-biosintezei Erg11/Cyp51) și creșterea efluxului medicamentelor prin transportori membranari; rezistența la echinocandine rezultă din mutații în genele FKS care codifică ținta glucan-sintazei (Fisher 2018; Perlin 2017). La virusuri, replicarea predispusă la erori generează cvasi-specii diverse, iar presiunea medicamentoasă selectează variantele care poartă mutații de rezistență în enzima sau proteina țintită - de exemplu, modificări ale neuraminidazei sau polimerazei în gripă și ale reverstranscriptazei, proteazei sau integrasei în HIV (De Clercq 2016). Deoarece agenții antifungici și antivirali acționează asupra unui număr mic de ținte conservate, rezistența la un membru al unei clase conferă adesea rezistență încrucișată la alții.

Clinical relevance

Rezistența la fungi și virusuri este importantă deoarece opțiunile de tratament sunt restrânse de la bun început: există doar un număr mic de clase de antifungice, iar mai multe infecții cronice virale depind de terapie supresivă pe viață. Când apare rezistența, medicii pot rămâne cu agenți alternativi mai toxici, mai puțin eficienți sau fără alternative. Această secțiune descrie cum apare și cum este detectată o astfel de rezistență; caracterizează problema la nivel de populație și mecanic, și nu este o sursă de recomandări diagnostice sau terapeutice pentru pacienți individuali.

Epidemiology

Infecțiile fungice invazive, cum ar fi candidoza, au o mortalitate ridicată, iar apariția speciilor rezistente la azoli și a celor intrinsec rezistente a remodelat epidemiologia acestora (Kullberg 2015; Perlin 2017). Rezistența antifungică este recunoscută din ce în ce mai mult ca o problemă One Health, expunerea ambientală la azoli în agricultură fiind implicată în Aspergillus rezistent (Fisher 2018). Pe partea virală, rezistența medicamentoasă transmisă și dobândită modelează răspunsul global la HIV și supravegherea antiviralelor împotriva gripei (De Clercq 2016).

History

Chimioterapia antivirală și antifungică a evoluat mai târziu decât terapia antibacteriană, iar rezistența a fost documentată la scurt timp după ce fiecare nouă clasă a intrat în uz larg. Extinderea antifungicelor triazolice începând cu anii 1990, introducerea echinocandinelor în anii 2000 și valurile succesive de medicamente antivirale din ultimul jumătate de secol au adus fiecare propriile fenotipuri de rezistență, determinând consolidarea rezistenței antifungice și antivirale ca componente recunoscute ale agendei mai largi privind rezistența antimicrobiană (De Clercq 2016; Fisher 2018).

Debates

În ce măsură utilizarea azolilor în agricultură determină rezistența antifungică clinică?

Expunerea ambientală la fungicide azolice agricole este implicată în apariția fungilor rezistenți la azoli care apoi infectează oamenii, dar cuantificarea acestei contribuții în raport cu utilizarea clinică a medicamentelor rămâne o întrebare activă, încadrată într-o perspectivă One Health.

Key figures

• David S. Perlin
• Matthew C. Fisher
• Erik De Clercq
• Bart Jan Kullberg

Seminal works

• fisher-2018
• perlin-2017
• declercq-2016
• kullberg-2015

Frequently asked questions

Cum diferă rezistența antifungică și antivirală de rezistența la antibiotice?

Conceptul este același - pierderea susceptibilității la medicamente sub presiune selectivă - dar biologia diferă. Fungii sunt eucariote cu propriile ținte medicamentoase, cum ar fi sinteza ergosterolului și glucan sintaza, în timp ce virusurile depind de celulele gazdă și evoluează rapid ca cvasi-specii, astfel încât mecanismele de rezistență și instrumentele de diagnosticare diferă de cele utilizate pentru bacterii.

De ce este considerată rezistența non-bacteriană deosebit de gravă?

Deoarece numărul claselor de medicamente antifungice și antivirale este mic și mai multe afecțiuni necesită terapie prelungită sau pe viață, pierderea chiar și a unei singure opțiuni poate restrânge substanțial alegerile disponibile pentru gestionarea bolilor fungice invazive sau a infecțiilor virale cronice.