Rezistența antivirală la virusurile gripale și HIV

Rezistența antivirală la virusurile gripale și HIV reprezintă pierderea susceptibilității acestor virusuri la medicamentele care le țintesc. Ambele virusuri se replică rapid și cu fidelitate redusă, generând populații diverse din care presiunea medicamentoasă selectează variante rezistente – în cazul virusului gripal, mutații la țintele neuraminidazei sau polimerazei, iar în cazul HIV, mutații la nivelul transcriptazei inverse, proteazei și integrasei. Acestea sunt cele două exemple clasice de manual ale rezistenței antivirale.

Definition

Rezistența antivirală la virusurile gripale și HIV se referă la reduceri codificate genetic ale susceptibilității virale la medicamentele antivirale sau antiretrovirale, apărute sub formă de mutații de rezistență în proteina țintă a medicamentului, care sunt selectate sub presiunea medicamentoasă.

Scope

Acest subiect utilizează virusurile gripale și HIV pentru a ilustra modul în care rezistența antivirală apare, este detectată și gestionată conceptual la nivel de populație. Acoperă țintele principalelor clase de medicamente, mutațiile care conferă rezistență și distincția dintre rezistența transmisă și cea dobândită. Este o referință de microbiologie și rezistență antimicrobiană, nu un ghid pentru selectarea terapiei antivirale.

Core questions

• De ce replicarea predispusă la erori și dimensiunile mari ale populațiilor fac virusurile gripale și HIV predispuse la rezistență?
• Ce ținte medicamentoase și mutații stau la baza rezistenței la fiecare virus?
• Care este diferența dintre rezistența medicamentoasă transmisă (primară) și cea dobândită (secundară)?

Key concepts

• Cvasispecii virale și mutația sub selecție
• Rezistența la inhibitorii de neuraminidază (ex. H275Y)
• Rezistența la adamantane (canalul ionic M2)
• Rezistența la inhibitorii de transcriptază inversă, protează și integrază
• Rezistența medicamentoasă transmisă versus dobândită
• Testarea genotipică a rezistenței
• Terapia combinată și bariera genetică la rezistență
• Aderența la tratament și selecția rezistenței

Mechanisms

Virusurile gripale și HIV se replică ambele cu fidelitate redusă și produc un număr enorm de progeny, astfel încât variantele preexistente și cele nou apărute sunt abundente; medicamentele antivirale selectează apoi pe cele care poartă mutații de rezistență. În cazul virusului gripal, rezistența la inhibitorii de neuraminidază apare din substituții ale neuraminidazei, cum ar fi H275Y în subtipul N1, în timp ce adamantanelor mai vechi li se limitează utilizarea de către rezistența răspândită la canalul ionic M2 (Moscona 2005; De Clercq 2016). În cazul HIV, mutațiile de rezistență se acumulează la țintele transcriptazei inverse, proteazei și integrasei claselor de medicamente respective; terapia antiretrovirală combinată crește bariera genetică la rezistență, necesitând mutații multiple simultane, motiv pentru care regimurile cu mai multe medicamente și o bună aderență sunt centrale pentru supresia durabilă (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

Rezistența influențează modul în care medicamentele antivirale antigripale sunt stocate și modul în care regimurile antiretrovirale sunt concepute și monitorizate la nivel de populație, inclusiv rolul testării rezistenței în supraveghere (De Clercq 2016; Arts 2012). Această intrare explică principiile și mecanismele în scop de referință și educație; nu oferă recomandări privind selectarea regimului, dozajul sau tratamentul individualizat, care depind de ghidurile clinice actuale și de testarea rezistenței.

Epidemiology

Rezistența antivirală la virusul gripal a apărut în valuri, inclusiv un sezon de rezistență extinsă la oseltamivir în virusul gripal sezonier H1N1 înainte de 2009, determinând supravegherea globală continuă a susceptibilității la inhibitorii de neuraminidază (Moscona 2005; De Clercq 2016). În cazul HIV, atât rezistența medicamentoasă transmisă, cât și cea dobândită sunt monitorizate la nivel mondial, deoarece afectează durabilitatea terapiei antiretrovirale de primă linie și alegerea regimurilor la nivel de populație (Arts 2012).

History

Rezistența a fost recunoscută pentru fiecare clasă antivirală succesivă pe măsură ce a intrat în uz – adamantanele, apoi inhibitorii de neuraminidază în cazul virusului gripal, și inhibitorii de transcriptază inversă, protează și integrază în cazul HIV. Trecerea de la terapia antiretrovirală cu un singur agent la terapia combinată în anii 1990 a fost determinată în mare parte de necesitatea creșterii barierei genetice împotriva rezistenței medicamentoase la HIV (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

De ce sunt virusurile gripale și HIV deosebit de predispuse la rezistență antivirală?

Ambele virusuri se replică rapid și își copiază genomurile cu multe erori, producând populații mari și genetic diverse. Când este prezent un medicament antiviral, variantele care poartă întâmplător mutații de rezistență sunt selectate și pot ajunge să domine.

De ce HIV este tratat cu combinații de medicamente?

Terapia antiretrovirală combinată țintește mai multe proteine virale simultan, astfel încât virusul ar avea nevoie de multiple mutații simultane pentru a scăpa. Această barieră genetică mai înaltă, împreună cu o bună aderență, face posibilă supresia virală durabilă; alegerile specifice de regim sunt o chestiune de ghiduri clinice, nu de această intrare de referință.