Nomenclatura alelică și haplotiparea farmacogenelor

Farmacogenele sunt descrise nu doar prin variante individuale, ci prin haplotipuri denumite — combinații de variante moștenite împreună — folosind un sistem de alele cu asterisc, în care alela de referință este *1, iar fiecare haplotip variant definit primește propriul număr. Această convenție de denumire comună permite laboratoarelor, bazelor de date și ghidurilor să facă referire la aceeași alelă în mod neambiguu. Această temă abordează modul în care haplotipurile farmacogenelor sunt definite, denumite și asamblate în diplotipur.

Definition

Nomenclatura alelică pentru farmacogene reprezintă denumirea standardizată a haplotipurilor — seturi de variante de secvență moștenite împreună pe același cromozom — folosind de obicei numele genei urmat de un asterisc și un număr (o alelă cu asterisc); haplotiparea este procesul de determinare a haplotipurilor pe care le poartă un individ.

Scope

Tema acoperă nomenclatura prin alele cu asterisc (star-allele), conceptul de haplotip ca set de variante co-moștenite, procesul de haplotipare și determinare a diplotipur din date de genotipare, precum și rolul resurselor de nomenclatură curate în menținerea coerenței definițiilor alelice. Este material de referință privind convențiile de denumire și nu oferă îndrumare specifică medicamentelor.

Core questions

• Ce este un haplotip și cum diferă de o variantă individuală?
• Cum denumește sistemul de alele cu asterisc haplotipurile farmacogenelor?
• Cum se determină diplotipur unei persoane din datele de genotipare?
• De ce este necesară o nomenclatură comună și curată la nivelul laboratoarelor și bazelor de date?

Key concepts

• Haplotip (set de variante co-moștenite)
• Nomenclatura prin alele cu asterisc
• Alela de referință (*1) și alelele variante definite
• Diplotipur (pereche de haplotipuri)
• Fazarea haplotipurilor și determinarea diplotipur
• Resurse curate de definiție a alelelor

Mechanisms

Un haplotip al unei farmacogene este definit de una sau mai multe variante de secvență care se transmit împreună pe un cromozom; fiecărui haplotip distinct recunoscut i se atribuie o etichetă de alelă cu asterisc, *1 desemnând prin convenție alela de referință (cu funcție normală). Determinarea diplotipur unui individ presupune identificarea celor două haplotipuri pe care le poartă, ceea ce necesită rezolvarea întrebării care variante se află pe același cromozom (fazarea) — simplă atunci când variantele definesc unic o alelă, dar mai complexă când mai multe variante trebuie luate în considerare împreună. Bazele de date curate mențin definițiile, astfel încât aceeași alelă cu asterisc înseamnă același set de variante oriunde este utilizată, iar fiecărei alele i se poate asocia o funcție atribuită.

Clinical relevance

Nomenclatura coerentă a alelelor reprezintă fundamentul care permite predicția fenotipului metabolizator și aplicarea reproductibilă a ghidurilor de interacțiuni gen-medicament, deoarece determinarea fenotipului depinde de identificarea corectă a haplotipurilor prezente. Ca și conținut de referință, această temă explică sistemul de denumire și haplotipare; nu oferă instrucțiuni de prescriere, care aparțin ghidurilor clinice validate aplicate de clinicieni calificați.

Epidemiology

Setul de haplotipuri observate și frecvențele lor diferă între populațiile ancestrale, iar unele alele cu asterisc sunt frecvente într-o populație și rare în alta; resursele comprehensive de nomenclatură vizează captarea acestei diversități pentru ca haplotiparea să fie precisă la toate grupurile.

History

Denumirea prin alele cu asterisc a apărut în contextul enzimelor citocromului P450 și a fost menținută timp de ani prin pagini dedicate de nomenclatură alelică. În 2018, gestionarea nomenclaturii alelelor CYP umane a trecut la Consorțiul pentru Variația Farmacogenelor (PharmVar), care servește acum ca un depozitar central, versionat, al definițiilor haplotipurilor farmacogenelor, lucrând alături de resurse de cunoaștere precum PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Ce înseamnă o alelă cu asterisc precum CYP2C19*2?

Este un haplotip denumit: o combinație definită de variante de secvență în gena CYP2C19, catalogată și căreia i s-au atribuit un număr și o funcție, permițând laboratoarelor și ghidurilor să o identifice în mod coerent.

De ce haplotiparea necesită mai mult decât citirea variantelor individuale?

Deoarece o alelă este definită de combinația de variante moștenite împreună pe același cromozom, determinarea unui haplotip poate necesita fazarea — stabilirea combinației prezente — mai degrabă decât simpla enumerare a fiecărei variante în parte.