QSAR e Modelagem de Propriedades

As relações quantitativas estrutura-atividade e estrutura-propriedade constroem modelos estatísticos que preveem a atividade ou propriedade de uma molécula a partir de descritores numéricos de sua estrutura.

Definition

Modelos empíricos, baseados em dados, que relacionam a estrutura molecular, codificada como descritores, a uma propriedade medida ou atividade biológica para fins preditivos.

Scope

Abrange a construção de modelos QSAR e QSPR, os descritores e algoritmos de aprendizado que utilizam, a importância central da validação e do domínio de aplicabilidade, e as aplicações à atividade biológica e às propriedades físico-químicas e ADMET. Distingue modelos clássicos interpretáveis de modelos modernos baseados em aprendizado de máquina.

Core questions

• Como a atividade biológica ou uma propriedade é correlacionada com descritores moleculares?
• Como os modelos QSAR são validados para garantir uma preditividade genuína?
• O que é o domínio de aplicabilidade e por que ele é importante?
• Como os modelos QSAR clássicos e os modelos modernos de aprendizado de máquina diferem?

Key theories

Análise de Hansch

Correlaciona a atividade biológica com descritores físico-químicos, como lipofilicidade e parâmetros eletrônicos e estéricos, fundando a relação quantitativa estrutura-atividade.

Validação e domínio de aplicabilidade

A QSAR confiável requer validação externa rigorosa e um domínio de aplicabilidade definido, uma vez que os modelos extrapolam mal para estruturas diferentes dos seus dados de treinamento.

Clinical relevance

Os modelos QSAR e de propriedades guiam a otimização de leads, priorizam compostos para síntese e teste, e preveem a absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade, além de informar a avaliação regulatória da segurança química.

History

Fundada pela análise de Hansch e Fujita de 1964, que correlacionava a atividade com parâmetros físico-químicos, a QSAR cresceu através de variantes tridimensionais e de aprendizado de máquina, com a OCDE posteriormente codificando princípios de validação para uso regulatório.

Debates

Rigor da validação e overfitting

Altas estatísticas de ajuste interno podem mascarar uma baixa preditividade real, portanto, há uma ênfase sustentada e um debate sobre a validação externa e a definição adequada do domínio de aplicabilidade.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Alexander Tropsha
• Johann Gasteiger

Seminal works

• hansch1964
• tropsha2010

Frequently asked questions

O que é o domínio de aplicabilidade de um modelo QSAR?

É a região do espaço químico, definida pelos dados de treinamento, dentro da qual as previsões do modelo são consideradas confiáveis; as previsões para moléculas muito diferentes devem ser tratadas com cautela.

Como um modelo QSAR é validado adequadamente?

Além da validação cruzada interna, ele deve ser testado em um conjunto externo de compostos não utilizados no treinamento, uma vez que boas estatísticas internas por si só não garantem o desempenho preditivo.