Acoplamento Molecular e Triagem Virtual

O acoplamento molecular prevê como uma pequena molécula se liga a um alvo, e a triagem virtual aplica este e métodos relacionados para classificar grandes bibliotecas de compostos candidatos.

Definition

Métodos computacionais que preveem a conformação ligada e a afinidade relativa de ligantes a um alvo macromolecular e usam essas previsões para priorizar moléculas candidatas.

Scope

Abrange o problema de acoplamento de previsão da pose de ligação e afinidade, algoritmos de busca conformacional, funções de pontuação e suas limitações, e triagem virtual baseada em estrutura e baseada em ligantes de bibliotecas de compostos. Centra-se em aplicações de design de fármacos assistido por computador.

Core questions

• Como a pose de ligação de um ligante é pesquisada e prevista dentro de um sítio alvo?
• Como as funções de pontuação estimam a afinidade de ligação, e por que são imperfeitas?
• Como a triagem virtual seleciona grandes bibliotecas de forma eficiente?
• Quando são apropriadas as abordagens baseadas em estrutura versus baseadas em ligantes?

Key theories

Geração e pontuação de poses

O acoplamento decompõe a previsão de ligação na busca de poses de ligantes plausíveis e na sua pontuação com uma função aproximada que equilibra a precisão com a velocidade necessária para triar muitas moléculas.

Triagem virtual

A classificação computacional filtra grandes bibliotecas para um conjunto tratável de candidatos promissores para testes experimentais, usando acoplamento baseado em estrutura ou similaridade baseada em ligantes.

Clinical relevance

O acoplamento e a triagem virtual são ferramentas centrais da descoberta de fármacos baseada em estrutura, ajudando a identificar e priorizar compostos "hit" e "lead" e a racionalizar a ligação, focando assim campanhas experimentais dispendiosas.

History

Começando com o programa DOCK de Kuntz no início dos anos 1980, o acoplamento amadureceu juntamente com o crescimento de bases de dados estruturais e poder computacional; as funções de pontuação e os protocolos de triagem virtual tornaram-se centrais para a descoberta farmacêutica a partir dos anos 1990.

Debates

Confiabilidade das funções de pontuação

As funções de pontuação trocam o rigor físico pela velocidade e frequentemente classificam os ativos apenas modestamente melhor do que o acaso para a afinidade, de modo que sua confiabilidade preditiva e as melhores práticas de validação permanecem debatidas.

Key figures

• Irwin Kuntz
• Jürgen Bajorath
• Andrew Leach
• Brian Shoichet

Seminal works

• kitchen2004

Frequently asked questions

Uma boa pontuação de acoplamento garante um forte ligante?

Não; as funções de pontuação são aproximadas e propensas a falsos positivos, portanto, o acoplamento é melhor usado para enriquecer e priorizar candidatos, em vez de prever afinidades com precisão sem confirmação experimental.

Qual é a diferença entre acoplamento e triagem virtual?

O acoplamento prevê como um ligante se liga a um alvo, enquanto a triagem virtual aplica o acoplamento ou outros modelos em uma grande biblioteca para selecionar quais compostos testar.