Distúrbios do Ciclo da Ureia

Os distúrbios do ciclo da ureia são defeitos hereditários na via que converte amônia tóxica, gerada pela quebra de proteínas e aminoácidos, em ureia para excreção. Um bloqueio em qualquer uma das enzimas ou transportadores do ciclo faz com que a amônia se acumule, e a hiperamonemia é neurotóxica. São protótipos de distúrbios metabólicos do tipo intoxicação, sendo a deficiência de ornitina transcarbamilase a mais comum e a única forma ligada ao cromossomo X.

Definition

Um distúrbio do ciclo da ureia é uma deficiência hereditária de uma enzima ou transportador do ciclo da ureia hepático, que prejudica a conversão de amônia em ureia e causa hiperamonemia, produzindo uma doença do tipo intoxicação, predominantemente neurológica.

Scope

O verbete aborda a bioquímica da ureagênese e da desintoxicação da amônia, os principais defeitos enzimáticos e de transportadores, a hiperamonemia como o mecanismo tóxico compartilhado e os marcadores diagnósticos (amônia, aminoácidos plasmáticos, ácido orótico urinário) usados para localizar o bloqueio. É uma visão geral de referência; distúrbios específicos ilustram as categorias, e nenhuma orientação de manejo ou dosagem é fornecida.

Key concepts

• O ciclo da ureia e a desintoxicação da amônia
• Deficiência de carbamoil fosfato sintetase I
• Deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC) (ligada ao cromossomo X)
• Citrulinemia e acidúria argininosuccínica
• Hiperamonemia e sua neurotoxicidade
• Aminoácidos plasmáticos e ácido orótico urinário no diagnóstico
• Catabolismo proteico como estresse precipitante
• Crise metabólica do tipo intoxicação

Mechanisms

O nitrogênio da quebra de aminoácidos é liberado como amônia, que o fígado desintoxica através do ciclo da ureia – uma série de etapas enzimáticas que incorporam amônia (e aspartato) na ureia para excreção renal. Uma deficiência de qualquer enzima do ciclo, desde a carbamoil fosfato sintetase I e ornitina transcarbamilase até as etapas que produzem citrulina e argininosuccinato, bloqueia esse fluxo e permite que a amônia se acumule. A hiperamonemia perturba o metabolismo energético cerebral e a neurotransmissão e é a principal causa da encefalopatia observada nesses distúrbios. O local do bloqueio determina um padrão bioquímico característico: as concentrações de aminoácidos plasmáticos e o nível de ácido orótico urinário ajudam a distinguir, por exemplo, a deficiência de ornitina transcarbamilase da deficiência de carbamoil fosfato sintetase. Como a ingestão de proteínas e o estresse catabólico aumentam a carga de nitrogênio, as crises são frequentemente desencadeadas por doenças, jejum ou alta taxa de renovação proteica, conforme detalhado por Brusilow e Maestri e pelas diretrizes de consenso de Haberle.

Clinical relevance

Os distúrbios do ciclo da ureia demonstram como uma única interrupção em uma via de desintoxicação leva à intoxicação sistêmica, com o cérebro como principal alvo da hiperamonemia. O reconhecimento da lógica do ciclo esclarece por que a avaliação diagnóstica se concentra na amônia, nos aminoácidos plasmáticos e no ácido orótico urinário, e por que as crises metabólicas seguem o estresse catabólico. Este verbete é uma visão geral de referência e não fornece recomendações individualizadas de diagnóstico, dieta ou tratamento.

Epidemiology

Os distúrbios do ciclo da ureia são individualmente raros, mas juntos representam uma causa importante de hiperamonemia hereditária; a deficiência de ornitina transcarbamilase é a mais frequente e, sendo ligada ao cromossomo X, pode afetar gravemente os homens e de forma variável as mulheres portadoras. As estimativas de incidência variam de acordo com a população e a forma de identificação, conforme resumido nas diretrizes de Haberle.

History

O ciclo da ureia foi elucidado por Hans Krebs e Kurt Henseleit em 1932, fornecendo a estrutura bioquímica sobre a qual os distúrbios foram posteriormente mapeados. À medida que as enzimas individuais foram caracterizadas, as deficiências correspondentes foram descritas ao longo da segunda metade do século XX, e Brusilow e Maestri sintetizaram sua fisiopatologia e manejo na década de 1990. As diretrizes de consenso internacionais de Haberle e colegas, publicadas pela primeira vez em 2012 e revisadas em 2019, agora codificam o diagnóstico e o manejo do grupo.

Key figures

• Saul Brusilow
• Johannes Haberle
• Vicente Rubio
• Hans Krebs
• Kurt Henseleit

Seminal works

• brusilow-1996
• haberle-2012
• haberle-2019

Frequently asked questions

Por que um distúrbio do ciclo da ureia causa sintomas neurológicos?

Quando o ciclo da ureia não consegue converter amônia em ureia, a amônia se acumula no sangue. A amônia é neurotóxica e perturba o metabolismo energético cerebral e a neurotransmissão, de modo que as características dominantes são neurológicas, como a encefalopatia.

Por que a deficiência de ornitina transcarbamilase é diferente dos outros distúrbios do ciclo da ureia?

É o distúrbio do ciclo da ureia mais comum e o único herdado de forma ligada ao cromossomo X, de modo que os homens afetados são tipicamente mais gravemente acometidos, enquanto as mulheres portadoras podem apresentar manifestações variáveis, por vezes mais leves.