Genómica de Sistemas e Biologia de Redes

Genes e proteínas raramente agem isoladamente. A genómica de sistemas e a biologia de redes representam as moléculas da célula como nós conectados por interações — físicas, regulatórias ou funcionais — e analisam as redes resultantes para entender como o genótipo produz o fenótipo e como a perturbação de um componente se propaga pelo sistema para causar doenças.

Definition

A genómica de sistemas é o estudo da função do genoma através do comportamento integrado de muitos componentes moleculares, e a biologia de redes é a representação e análise desses componentes como redes de nós interativos — genes, proteínas ou outras moléculas — cuja topologia e estrutura modular são analisadas para inferir função e mecanismo de doença.

Scope

Este tópico abrange a construção e análise de redes biológicas: redes de interação proteína-proteína e de regulação génica, suas propriedades topológicas, módulos e hubs, e o enquadramento da doença na medicina de redes. Ele trata as redes como um assunto metodológico e conceptual e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como as interações moleculares podem ser representadas e analisadas como uma rede?
• O que as propriedades da rede, como hubs, módulos e conectividade, revelam sobre a biologia?
• Por que os genes associados à mesma doença tendem a agrupar-se na rede?
• Como as redes são construídas a partir de evidências experimentais e curadas heterogéneas?

Key concepts

• Nós e arestas; o interatoma
• Redes de interação proteína-proteína
• Redes reguladoras de genes
• Topologia de rede: hubs, grau, modularidade
• Módulos de doença e medicina de redes
• Visualização e integração de redes

Mechanisms

As redes biológicas são montadas representando as moléculas como nós e as suas relações como arestas, onde as arestas podem denotar ligação física, controlo regulatório ou associação funcional ponderada por evidências agregadas por recursos como o STRING. A análise da topologia resultante revela princípios organizadores: um pequeno número de hubs altamente conectados, módulos densamente conectados que frequentemente correspondem a processos biológicos, e uma estrutura geral na qual genes funcionalmente relacionados se encontram próximos. A perspetiva da medicina de redes usa isso para argumentar que os genes que contribuem para a mesma doença ocupam uma vizinhança partilhada — um módulo de doença — de modo que a doença pode ser entendida como uma perturbação localizada de um sistema conectado, em vez da ação de genes isolados. Ambientes de software como o Cytoscape fornecem a camada de visualização e análise que torna essas redes tratáveis.

Clinical relevance

As abordagens de rede ajudam a interpretar os resultados genómicos, colocando os genes implicados no contexto das suas interações, apoiando hipóteses sobre mecanismos partilhados e genes candidatos. Elas descrevem como as relações moleculares são modeladas e analisadas e são destinadas a orientação de referência, não como base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

History

À medida que os dados de interação se acumulavam no início dos anos 2000, a célula passou a ser vista como uma rede em vez de uma lista de partes. O Cytoscape (2003) forneceu aos investigadores uma plataforma comum para visualizar e analisar redes de interação molecular, e bases de dados de associação como o STRING agregaram diversas evidências em redes em escala genómica. O quadro da medicina de redes (2011) sintetizou essas ideias, propondo que a topologia do interatoma molda como as perturbações genéticas dão origem a doenças e que os genes associados a doenças formam módulos identificáveis.

Debates

Quão completas e fiáveis são as redes de interação?

Os interatomas são montados a partir de dados heterogéneos, incompletos e ruidosos, de modo que hubs ou módulos aparentes podem refletir viés de estudo e lacunas de cobertura em vez de biologia; as conclusões tiradas da topologia da rede são sensíveis à forma como a rede foi construída.

Key figures

• Albert-László Barabási
• Joseph Loscalzo
• Trey Ideker
• Christian von Mering

Seminal works

• shannon-2003
• barabasi-2011

Frequently asked questions

O que é um módulo de doença na medicina de redes?

Um módulo de doença é uma vizinhança conectada da rede de interação molecular cujos genes contribuem para a mesma doença; a visão da medicina de redes sustenta que os genes de doença se agrupam em vez de se espalharem aleatoriamente pelo interatoma.

O que são hubs numa rede biológica?

Hubs são nós com um número invulgarmente grande de conexões. Eles frequentemente correspondem a genes ou proteínas funcionalmente importantes, e a sua remoção ou perturbação tende a ter efeitos mais amplos do que a de nós pouco conectados.