Estabilidade Física e Aparência

A estabilidade física refere-se a alterações num medicamento em que a molécula do fármaco permanece quimicamente intacta, mas o seu estado físico, distribuição ou aparência se modificam — por exemplo, uma alteração na forma cristalina, cristalização de um fármaco amorfo, absorção de humidade, separação de fases de uma emulsão ou uma alteração na cor, dureza ou dissolução. Tais alterações podem modificar o desempenho e a aceitabilidade, mesmo quando a potência do ensaio permanece inalterada.

Definition

Estabilidade física é a capacidade de um produto farmacêutico de reter as suas propriedades físicas — forma de estado sólido, distribuição de partículas e fases, aparência e desempenho físico, como a dissolução — ao longo do tempo, sem alteração da identidade química do fármaco.

Scope

O tópico abrange alterações na forma de estado sólido (transformação polimórfica, cristalização de material amorfo), alterações físicas em sistemas dispersos e líquidos, efeitos impulsionados pela humidade e temperatura, e atributos visíveis da aparência. É tratado como conhecimento de físico-farmacêutica, não como orientação clínica.

Core questions

• Quais alterações físicas podem ocorrer numa formulação sem alterar a molécula do fármaco, e o que as desencadeia?
• Como a forma de estado sólido e as transições amorfo-cristalinas afetam o desempenho, como a dissolução?
• Quais atributos de aparência e desempenho físico devem ser monitorizados e controlados?

Key concepts

• Polimorfismo e transformação polimórfica
• Forma amorfa e cristalização
• Transição vítrea e mobilidade molecular
• Sorção de humidade e deliquescência
• Separação de fases em emulsões e suspensões
• Atributos de aparência (cor, aglomeração, dureza)
• Alterações na dissolução e desintegração

Mechanisms

Um fármaco pode ser fisicamente instável enquanto permanece quimicamente intacto. Fármacos cristalinos podem converter-se entre formas polimórficas de energia diferente, alterando a solubilidade e a dissolução. Fármacos amorfos, que são mais energéticos e frequentemente utilizados para melhorar a solubilidade, tendem a cristalizar ao longo do tempo à medida que a mobilidade molecular permite o reordenamento, um processo governado em parte pela temperatura de transição vítrea e pela humidade plastificante. Sistemas líquidos e semissólidos podem apresentar separação de fases, sedimentação ou aglomeração, e os sólidos podem absorver humidade e alterar a cor ou a resistência mecânica. Como estas alterações afetam o desempenho e a aparência, são monitorizadas juntamente com o ensaio químico em programas de estabilidade.

Clinical relevance

Alterações físicas, como uma mudança na forma cristalina ou a perda de uma vantagem amorfa, podem alterar a velocidade de dissolução e libertação de um fármaco, e as alterações visíveis afetam a aceitabilidade. A compreensão da estabilidade física explica por que certas formulações exigem armazenamento e embalagem específicos. Descreve os determinantes do desempenho do produto ao longo do tempo e não é uma base para decisões de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

Atributos físicos — aparência, dissolução e, quando relevante, forma de estado sólido — fazem parte da especificação monitorizada sob os protocolos de estabilidade ICH Q1. Estratégias para estabilizar sistemas amorfos de alta energia, como dispersões sólidas em carreadores poliméricos, são uma abordagem ativa da ciência da formulação para manter a estabilidade física.

History

À medida que a farmácia de estado sólido amadureceu, o polimorfismo e o comportamento dos materiais amorfos foram reconhecidos como centrais para a estabilidade física, com a transição vítrea e a mobilidade molecular fornecendo uma estrutura para prever a cristalização. O uso crescente de dispersões sólidas amorfas para aumentar a solubilidade aguçou o interesse em manter formas de alta energia fisicamente estáveis durante a vida útil de um produto.

Key figures

• Sumie Yoshioka
• Valentino J. Stella
• Kenneth C. Waterman

Seminal works

• yoshioka-stella-2002
• cao-2017

Frequently asked questions

Como a estabilidade física difere da estabilidade química?

A instabilidade química altera a própria molécula do fármaco (por exemplo, por hidrólise ou oxidação), enquanto a instabilidade física deixa a molécula intacta, mas altera o seu estado físico, distribuição ou aparência — como uma transformação polimórfica, cristalização de um fármaco amorfo ou separação de fases.

Por que a forma amorfa é uma preocupação de estabilidade física?

A forma amorfa é mais energética e pode melhorar a solubilidade, mas pela mesma razão tende a cristalizar ao longo do tempo, o que pode erodir essa vantagem; controlar a mobilidade molecular e a humidade é fundamental para mantê-la estável.