Agrupamento Familiar e Hereditariedade

O agrupamento familiar descreve a observação de que uma doença ocorre com mais frequência entre os parentes de pessoas afetadas do que na população em geral, e a hereditariedade quantifica o quanto da variação populacional no risco de doença pode ser atribuída a diferenças genéticas. Juntos, eles são o ponto de partida da epidemiologia genética: o agrupamento sinaliza que os genes podem ser importantes, e a hereditariedade estima o quanto.

Definition

O agrupamento familiar é a tendência de uma doença ocorrer com mais frequência entre parentes biológicos do que o esperado por acaso, e a hereditariedade é a proporção da variação fenotípica em uma população que é atribuível à variação genética entre seus membros.

Scope

O tópico aborda como a agregação de doenças em famílias é detectada e medida, o conceito e a interpretação da hereditariedade, os desenhos de estudo com gêmeos e famílias usados para estimá-la, e os equívocos comuns que essas estimativas convidam. É apresentado como um assunto metodológico e de nível populacional, não como uma ferramenta para prever doenças em uma família individual.

Core questions

• A doença ocorre com mais frequência em parentes de pessoas afetadas do que na população em geral?
• Quanto da variação no risco de doença é devido a diferenças genéticas versus ambientais?
• Como o ambiente familiar compartilhado pode ser distinguido dos genes compartilhados?
• O que uma estimativa de hereditariedade significa e o que ela não significa?

Key concepts

• Agregação familiar
• Hereditariedade (em sentido restrito e em sentido amplo)
• Estudos com gêmeos (concordância monozigótica versus dizigótica)
• Estudos de família e adoção
• Confundimento por ambiente compartilhado
• Natureza específica da população da hereditariedade
• Hereditariedade perdida

Mechanisms

Parentes compartilham tanto genes quanto, frequentemente, ambientes, então a doença pode se agrupar em famílias por qualquer uma dessas razões. A epidemiologia genética separa isso comparando parentes que diferem em parentesco genético enquanto compartilham o ambiente em graus variados — mais classicamente contrastando a concordância entre gêmeos monozigóticos, que compartilham essencialmente todos os seus genes, com gêmeos dizigóticos, que compartilham cerca de metade. A semelhança excessiva de gêmeos idênticos, após considerar o ambiente compartilhado, é usada para estimar a hereditariedade. A hereditariedade é uma propriedade de uma população particular em um momento particular e reflete a variância atribuível aos genes sob a mistura de exposições dessa população; ela não descreve o grau em que a doença de qualquer pessoa é 'genética', nem se a característica pode ser alterada por intervenção.

Clinical relevance

Um histórico familiar positivo é um marcador reconhecido de risco elevado para muitas doenças crônicas e é amplamente utilizado na avaliação de risco. Como um tópico de referência, esta entrada explica por que as doenças se agrupam em famílias e como esse agrupamento é quantificado; descreve a estrutura de risco em nível populacional e não é uma base para previsão genética individual ou aconselhamento.

Epidemiology

Estudos com gêmeos produziram estimativas de hereditariedade moderadas a altas para muitas doenças crônicas, mas os mesmos estudos ressaltam o papel substancial de fatores não herdados: grandes análises de coortes de gêmeos da Suécia, Dinamarca e Finlândia atribuíram a maioria da variação na maioria dos cânceres a causas ambientais, e não hereditárias, embora ainda detectassem um componente herdado mensurável para vários locais.

History

A estimativa quantitativa da hereditariedade descende da genética quantitativa do início do século XX, que formalizou a partição da variância fenotípica em componentes genéticos e ambientais. Desenhos com gêmeos e famílias foram adotados pela pesquisa médica para estudar doenças crônicas, e grandes registros de gêmeos baseados na população no final do século XX permitiram estimativas robustas de hereditariedade. A era genômica então aprimorou tanto o conceito quanto seus equívocos, à medida que as estimativas de estudos familiares foram comparadas com a variação hereditária muito menor explicada por variantes genéticas diretamente medidas.

Debates

O que uma estimativa de hereditariedade realmente nos diz?

A hereditariedade é frequentemente mal interpretada como a parcela genética da doença de um indivíduo ou como uma constante biológica fixa, quando é uma razão de variância específica da população e do contexto que pode mudar com o ambiente e nada diz sobre a modificabilidade.

Por que as variantes medidas explicam tão pouco da hereditariedade estimada?

A lacuna entre a hereditariedade inferida de estudos familiares e a fração menor explicada por variantes genéticas identificadas — a 'hereditariedade perdida' — levanta questões sobre variantes não descobertas, as suposições dos modelos de gêmeos e como a hereditariedade é particionada.

Key figures

• Paul Lichtenstein
• Peter Visscher
• Naomi Wray

Seminal works

• visscher-2008
• lichtenstein-2000
• manolio-2009

Frequently asked questions

Se uma doença tem alta hereditariedade, isso significa que o ambiente não importa?

Não. A hereditariedade descreve a parcela da variação em uma população específica sob sua gama atual de exposições; uma estimativa alta pode coexistir com fortes efeitos ambientais, e a mudança do ambiente pode alterar tanto a taxa da doença quanto a própria hereditariedade.

Como os estudos com gêmeos separam os genes do ambiente familiar?

Eles comparam a concordância da doença entre gêmeos idênticos, que compartilham quase todos os seus genes, e gêmeos fraternos, que compartilham cerca de metade, enquanto ambos os tipos de gêmeos geralmente compartilham um ambiente de criação semelhante; a maior concordância entre gêmeos idênticos é usada para estimar a contribuição genética.