Relações Dose-Resposta

Uma relação dose-resposta descreve como a probabilidade ou magnitude de um efeito muda à medida que a dose de um agente aumenta. Na saúde ambiental, é a ponte quantitativa entre uma exposição estimada e um efeito esperado na saúde, e molda a forma como os limiares e os níveis aceitáveis são considerados.

Definition

Uma relação dose-resposta é a associação entre a quantidade de um agente recebida (dose) e a resposta biológica resultante, expressa como uma curva que relaciona a dose com a probabilidade (quantal) ou magnitude (graduada) de um efeito.

Scope

O tópico abrange a forma e a interpretação das curvas dose-resposta (e exposição-resposta), a distinção entre modelos de limiar e sem limiar (linear sem limiar), os pontos de partida usados para resumi-los, como o nível de não-observação de efeito adverso e a dose de referência, e o debate sobre o comportamento em baixas doses. É um tratamento de referência e não estabelece nem recomenda limites de exposição.

Core questions

• Como a magnitude ou probabilidade do efeito muda com a dose?
• Existe um limiar abaixo do qual nenhum efeito ocorre, ou o risco se estende às doses mais baixas?
• Como os dados de dose-resposta são resumidos em um ponto de partida para avaliação?
• Por que as extrapolações de baixas doses carregam a maior incerteza?

Key concepts

• Dose-resposta graduada versus quantal
• Dose limiar
• Nível de não-observação de efeito adverso (NOAEL)
• Nível de observação de efeito adverso mais baixo (LOAEL)
• Dose de referência (BMD)
• Modelo linear sem limiar
• Extrapolação de baixas doses e incerteza

Mechanisms

À medida que a dose aumenta, mais alvos moleculares são engajados e a resposta aumenta, produzindo uma curva que é tipicamente sigmoidal em uma escala de log-dose. Respostas graduadas descrevem o aumento da magnitude em um indivíduo ou na média da população; respostas quantais descrevem a proporção crescente de uma população que ultrapassa um efeito definido. Para muitos efeitos não-cancerígenos, assume-se um limiar, resumido por um NOAEL/LOAEL ou, de forma mais robusta, por uma dose de referência modelada (Crump 1984; Klaassen 2018). Para alguns agentes, particularmente carcinógenos genotóxicos, é utilizado um modelo linear sem limiar, implicando que o risco persiste em baixas doses. Empiricamente, gradientes de exposição-resposta, como a relação inversa entre o manganês na água e as pontuações cognitivas de crianças, ilustram como os dados observacionais informam a forma da curva (Bouchard 2011).

Clinical relevance

A relação dose-resposta determina como as estimativas de exposição se traduzem em efeitos esperados na saúde da população e enquadra se um nível 'seguro' pode ser definido. Esta entrada explica como esse raciocínio funciona para fins de avaliação de evidências; não fornece limites de exposição, limiares de triagem ou conselhos de tratamento individual.

Epidemiology

Gradientes de exposição-resposta observados são um pilar fundamental de evidência para a causalidade ambiental, uma vez que uma relação monotônica fortalece a interpretação causal (Bouchard 2011). Na escala populacional, a grande contribuição ambiental para a doença implica que mesmo riscos modestos por unidade podem acarretar um ônus agregado substancial (Rappaport & Smith 2010).

Evidence & guidelines

A avaliação dose-resposta é o segundo passo formal da estrutura de avaliação de risco do NRC de 1983, onde pontos de partida como o NOAEL e a dose de referência são derivados e as suposições de extrapolação de baixas doses são explicitadas (NRC 1983; Crump 1984).

History

A ideia de dose-resposta deriva do ditado de Paracelso de que a dose faz o veneno e foi formalizada na farmacologia e toxicologia do século XX. A abordagem NOAEL/LOAEL dominou a prática regulatória até que o método da dose de referência de Crump em 1984 ofereceu uma alternativa baseada em modelo que usa a curva completa, e o debate sobre o comportamento de limiar versus linear sem limiar em baixas doses tem continuado desde então.

Debates

Comportamento de baixas doses: limiar versus sem limiar (e hormético)

Se os efeitos têm um limiar verdadeiro, seguem uma relação linear sem limiar, ou até mesmo invertem a direção em doses muito baixas, é uma questão não resolvida e específica do agente; a escolha afeta fortemente o risco estimado em baixas doses e a interpretação de níveis 'seguros'.

Key figures

• Kenny Crump
• Maryse Bouchard
• Curtis Klaassen

Seminal works

• crump-1984
• nrc-1983

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre uma dose-resposta graduada e uma quantal?

Uma dose-resposta graduada mede como a magnitude de um efeito aumenta com a dose em um indivíduo ou como uma média populacional, enquanto uma dose-resposta quantal mede a proporção de uma população que ultrapassa um efeito definido de tudo ou nada à medida que a dose aumenta.

O que é uma dose de referência?

Uma dose de referência é uma dose estimada a partir de um modelo da curva dose-resposta completa para produzir um pequeno e predefinido aumento na resposta; é um ponto de partida mais estatisticamente fundamentado do que um único NOAEL porque utiliza todos os dados.