Inhibitory topizomeraz i czynniki celujące w mikrotubule
Obszar ten grupuje dwie rodziny cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych, które działają na mechanizmy podziału komórki: inhibitory topizomeraz, zakłócające działanie enzymów zarządzających topologią DNA podczas replikacji i transkrypcji, oraz czynniki celujące w mikrotubule (głównie alkaloidy pochodzenia roślinnego, takie jak alkaloidy barwinka i taksany), które zaburzają dynamiczny polimer wrzeciona podziałowego. Obie rodziny zabijają szybko dzielące się komórki poprzez sabotowanie kluczowego procesu związanego z cyklem komórkowym.
Definition
Inhibitory topizomeraz i czynniki celujące w mikrotubule to klasy leków przeciwnowotworowych, które odpowiednio blokują enzymy topizomerazy DNA (uwięziając je lub hamując) lub wiążą tubulinę, aby zmienić polimeryzację mikrotubul, tym samym zakłócając przetwarzanie DNA lub funkcję wrzeciona podziałowego w dzielących się komórkach.
Scope
Obszar ten wprowadza czytelnika w wspólną logikę tych klas leków i wykorzystywanych przez nie celów. Obejmuje trucizny i inhibitory katalityczne topizomerazy I i II, alkaloidy barwinka destabilizujące mikrotubule, taksany stabilizujące mikrotubule oraz biologię komórki dynamiki mikrotubul i wrzeciona podziałowego, która wyjaśnia, dlaczego te czynniki są cytotoksyczne. Jest to przegląd mechanizmów i farmakologii, a nie protokół leczenia.
Sub-topics
Core questions
- W jaki sposób trucizny topizomeraz przekształcają normalny kompleks pośredni enzymu w śmiertelną zmianę DNA?
- Dlaczego zaburzanie dynamiki mikrotubul w obu kierunkach (stabilizacja lub destabilizacja) zatrzymuje mitozę?
- Czym różni się trucizna topizomerazy od inhibitora katalitycznego?
- W jaki sposób alkaloidy pochodzenia roślinnego przekładają cel biologii komórki na kliniczne działanie przeciwnowotworowe i charakterystyczne toksyczności?
Key concepts
- Topizomeraza DNA I i II
- Trucizna topizomerazy a inhibitor katalityczny
- Kompleks pękania
- Tubulina i polimer mikrotubul
- Niestabilność dynamiczna mikrotubul
- Wrzeciono podziałowe i punkt kontrolny wrzeciona
- Czynniki destabilizujące mikrotubule a czynniki stabilizujące mikrotubule
- Cytotoksyczność swoista dla cyklu komórkowego
Mechanisms
Obie rodziny zbiegają się w procesach niezbędnych do podziału komórki, ale działają na różne cele molekularne. Inhibitory topizomerazy celują w enzymy, które rozluźniają superzwinięcie DNA i rozwiązują splątania topologiczne; trucizny, takie jak kamptotecyny (topizomeraza I) i wiele czynników topizomerazy II, stabilizują przejściowy kowalencyjny kompleks enzym-DNA (kompleks pękania), przekształcając go w przerwy w DNA połączone z białkiem, które wywołują śmierć komórki (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Czynniki celujące w mikrotubule wiążą tubulinę i przesuwają równowagę polimeru mikrotubul: alkaloidy barwinka destabilizują mikrotubule, podczas gdy taksany je stabilizują, ale oba tłumią niestabilność dynamiczną, której potrzebuje wrzeciono podziałowe, aktywując punkt kontrolny wrzeciona i zatrzymując komórki w mitozie (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999).
Clinical relevance
Te klasy leków stanowią podstawę dużej części chemioterapii przeciwnowotworowej, a ich odrębne cele wyjaśniają odrębne sygnatury toksyczności omówione w podtematach (na przykład neuropatia w przypadku czynników celujących w mikrotubule). Niniejszy wpis opisuje mechanizm i klasę farmakologiczną na poziomie referencyjnym; nie zawiera informacji o dawkowaniu, wyborze schematu leczenia ani indywidualnych wskazówek terapeutycznych.
Evidence & guidelines
Zrozumienie mechanistyczne podsumowane tutaj opiera się na dziesięcioleciach badań biochemicznych i biologii komórki skonsolidowanych w głównych syntezach przeglądowych (Pommier, 2006; Nitiss, 2009; Jordan & Wilson, 2004). Specyficzne zastosowanie kliniczne poszczególnych czynników jest regulowane przez wytyczne praktyki onkologicznej, do których odwołuje się na poziomie poszczególnych tematów leków, a nie w tym przeglądzie wprowadzającym.
History
Obie rodziny ilustrują, jak cele biologii komórki stały się chemioterapią. Alkaloidy barwinka i taksany pochodziły z produktów naturalnych roślin, a później zrozumiano, że działają na tubulinę, podczas gdy odkrycie, że kamptotecyna i pokrewne czynniki uwięziają enzymy topizomerazy, przekształciło te enzymy w cele leków. Zbieżność farmakologii produktów naturalnych z molekularną biologią komórki doprowadziła do współczesnego obrazu czynników cytotoksycznych ukierunkowanych na cykl komórkowy (Pommier, 2006; Jordan & Wilson, 2004).
Key figures
- Yves Pommier
- Mary Ann Jordan
- Leslie Wilson
- John L. Nitiss
- Charles Dumontet
Related topics
Seminal works
- pommier-2006
- jordan-wilson-2004
- nitiss-2009
Frequently asked questions
- Co wspólnego mają inhibitory topizomeraz i czynniki celujące w mikrotubule?
- Obie są cytotoksycznymi klasami leków przeciwnowotworowych, które zakłócają podział komórki – jedna poprzez zaburzanie przetwarzania topologii DNA, druga poprzez zaburzanie wrzeciona podziałowego – dlatego obie preferencyjnie szkodzą szybko dzielącym się komórkom.
- Dlaczego wiele z tych leków pochodzi z roślin?
- Alkaloidy barwinka i taksany zostały po raz pierwszy wyizolowane jako produkty naturalne z roślin, a ich działanie przeciwnowotworowe zostało później przypisane ich wpływowi na tubulinę i mikrotubule; nazwa obszaru odzwierciedla to dziedzictwo alkaloidów roślinnych obok inhibitorów topizomeraz.