Ukierunkowane i biologiczne terapie przeciwnowotworowe

Ukierunkowane i biologiczne terapie przeciwnowotworowe to agenty przeciwnowotworowe, które działają na określone cechy molekularne komórek nowotworowych lub na odpowiedź immunologiczną gospodarza, a nie na szeroki mechanizm uszkodzenia DNA i podziału komórek, który charakteryzuje klasyczną chemioterapię cytotoksyczną. Obejmują one małocząsteczkowe inhibitory kinaz sygnałowych, przeciwciała monoklonalne, inhibitory punktów kontrolnych odporności, agenty endokrynne (ukierunkowane hormonalnie) oraz inhibitory tworzenia naczyń krwionośnych guza.

Definition

Ukierunkowane i biologiczne terapie przeciwnowotworowe to leki przeciwnowotworowe, których działanie jest skierowane na specyficzny cel molekularny (taki jak zmutowana kinaza, receptor na powierzchni komórki, punkt kontrolny regulujący odporność, receptor hormonalny lub oś sygnałowa angiogenezy), od którego zależy guz lub który moduluje odporność przeciwnowotworową, w przeciwieństwie do nieselektywnej cytotoksyczności konwencjonalnej chemioterapii.

Scope

Ten obszar zapoznaje czytelnika z głównymi klasami farmakologicznymi, które wykorzystują swoiste dla nowotworów zależności molekularne lub mechanizmy odpornościowe. Obejmuje on koncepcyjny kontrast z chemioterapią cytotoksyczną, główne klasy leków i ich ogólne mechanizmy działania oraz rolę biomarkerów predykcyjnych w doborze terapii. Szczegółowa farmakologia każdej klasy jest omówiona w podtematach; niniejszy wpis stanowi ogólny przegląd i nie jest wytycznymi klinicznymi.

Sub-topics

• Angiogenesis Inhibitors and Vascular Targeting
• Immune Checkpoint Inhibitors
• Monoclonal Antibodies in Cancer Immunotherapy
• Receptor Antagonists and Endocrine Therapies
• Tyrosine Kinase Inhibitors: Mechanism and Examples

Core questions

• Czym ukierunkowane i biologiczne agenty różnią się mechanistycznie od chemioterapii cytotoksycznej?
• Jakie zależności molekularne (uzależnienie od onkogenu, nadekspresja receptora, unikanie odpowiedzi immunologicznej) sprawiają, że guz jest podatny na dany czynnik?
• Jak wykorzystuje się biomarkery predykcyjne do dopasowania terapii do guza?
• Dlaczego pojawia się oporność i czym różnią się główne klasy leków pod względem wzorców oporności?

Key concepts

• Cel molekularny a nieselektywna cytotoksyczność
• Inhibitory małocząsteczkowe a agenty biologiczne (przeciwciała)
• Biomarkery predykcyjne i diagnostyka towarzysząca
• Uzależnienie od onkogenu
• Oporność nabyta i wrodzona
• Terapia endokrynna (ukierunkowana hormonalnie)
• Angiogeneza guza
• Blokada punktów kontrolnych odporności

Key theories

Uzależnienie od onkogenu

Wiele guzów staje się zależnych od pojedynczego dominującego onkogenu napędzającego ich rozwój dla przetrwania, tak że selektywne hamowanie tego czynnika napędzającego (na przykład BCR-ABL przez imatynib) może prowadzić do nieproporcjonalnych, czasami trwałych, efektów przeciwnowotworowych.

Unikanie odpowiedzi immunologicznej przez nowotwory i blokada punktów kontrolnych

Nowotwory mogą unikać zniszczenia przez układ odpornościowy, angażując hamujące szlaki punktów kontrolnych odporności; uwolnienie tych hamulców za pomocą przeciwciał może przywrócić aktywność limfocytów T przeciwnowotworowych, co zostało po raz pierwszy wykazane klinicznie w terapii anty-CTLA-4.

Mechanisms

Agenty zgrupowane tutaj dzielą strategię działania na określony cechę molekularną, a nie na masową proliferację. Małocząsteczkowe inhibitory kinaz tyrozynowych zajmują kieszeń wiążącą ATP dysregulowanych kinaz i przerywają kaskady sygnałowe wzrostu. Przeciwciała monoklonalne wiążą się z antygenami na powierzchni komórek lub rozpuszczalnymi ligandami, blokując sygnalizację receptora i rekrutując mechanizmy efektorowe odporności. Inhibitory punktów kontrolnych odporności to przeciwciała blokujące receptory hamujące, takie jak CTLA-4 i PD-1, przywracające odpowiedzi przeciwnowotworowe zależne od limfocytów T. Terapie endokrynne pozbawiają guzy zależne od hormonów sygnalizacji receptorowej, która napędza ich wzrost. Inhibitory angiogenezy celują w sygnalizację naczyniową, głównie w oś VEGF, od której rosnące guzy zależą w celu zaopatrzenia w krew. W obrębie tych klas, produkcja przeciwciał monoklonalnych o określonej specyficzności dzięki technologii hybrydomowej była przełomowym postępem technicznym.

Clinical relevance

Ukierunkowane i biologiczne terapie stanowią centralny element współczesnej onkologii medycznej i stanowią podstawę praktyki dopasowywania leczenia do biologii guza za pomocą biomarkerów predykcyjnych. Niniejszy wpis opisuje klasy farmakologiczne na poziomie koncepcyjnym, aby wesprzeć zrozumienie sposobu kategoryzacji takich terapii i ich działania; ma charakter referencyjno-edukacyjny i nie stanowi podstawy do indywidualnych decyzji diagnostycznych ani terapeutycznych.

Evidence & guidelines

Podstawy kliniczne tego obszaru opierają się na przełomowych badaniach randomizowanych i jedno-ramiennych, w tym na wykazaniu aktywności imatynibu w przewlekłej białaczce szpikowej, korzyści z trastuzumabu w raku piersi z nadekspresją HER2, korzyści z bewacyzumabu w przerzutowym raku jelita grubego oraz korzyści z ipilimumabu w przeżywalności w przerzutowym czerniaku. Badania te ustanowiły zasadę, że terapia ukierunkowana molekularnie lub immunologicznie może zmieniać wyniki leczenia, gdy jest dopasowana do odpowiedniej cechy guza.

History

Dziedzina ta rozwinęła się z dwóch zbieżnych postępów: identyfikacji specyficznych czynników napędzających rozwój nowotworów i technologii produkcji cząsteczek ukierunkowanych. Metoda hybrydomowa Köhlera i Milsteina z 1975 roku umożliwiła produkcję przeciwciał monoklonalnych o określonej specyficzności, zapoczątkowując erę biologicznych leków. W onkologii sukces imatynibu przeciwko przewlekłej białaczce szpikowej napędzanej przez BCR-ABL w 2001 roku stał się dowodem zasady działania małocząsteczkowej terapii ukierunkowanej, podczas gdy trastuzumab potwierdził celowanie przeciwciałami w nadekspresyjny receptor. Terapia antyangiogenna, a później blokada punktów kontrolnych odporności, rozszerzyły strategię na naczynia krwionośne guza i odpowiedź immunologiczną gospodarza.

Key figures

• Brian Druker
• Dennis Slamon
• Georges Köhler
• César Milstein
• James Allison

Seminal works

• druker-2001
• slamon-2001
• hodi-2010
• kohler-milstein-1975

Frequently asked questions

Czym ukierunkowane terapie różnią się od konwencjonalnej chemioterapii?

Konwencjonalna chemioterapia uszkadza DNA lub zakłóca podział komórek we wszystkich szybko dzielących się komórkach, podczas gdy ukierunkowane i biologiczne terapie działają na specyficzną cechę molekularną guza lub na odpowiedź immunologiczną, co może zapewnić większą selektywność dla biologii istotnej dla guza.

Dlaczego te terapie często wymagają testowania biomarkerów przed użyciem?

Ponieważ ukierunkowany czynnik działa tylko wtedy, gdy jego cel molekularny jest obecny i istotny w guzie, biomarkery predykcyjne (na przykład nadekspresja receptora lub mutacja napędzająca) są używane do identyfikacji guzów, które prawdopodobnie zareagują.