Choroby neurodegeneracyjne i otępienne

Choroby neurodegeneracyjne i otępienne to rodzina przewlekłych, postępujących zaburzeń, w których neurony w mózgu lub rdzeniu kręgowym są stopniowo tracone, prowadząc do narastających deficytów w zakresie funkcji poznawczych, ruchowych lub obu. Z perspektywy neurologii klinicznej obejmują one chorobę Alzheimera i inne otępienia, chorobę Parkinsona, otępienie czołowo-skroniowe, stwardnienie zanikowe boczne oraz stwardnienie rozsiane, a łącznie stanowią one dużą i rosnącą część globalnego obciążenia chorobami neurologicznymi w miarę starzenia się populacji.

Definition

Choroby neurodegeneracyjne to zaburzenia charakteryzujące się postępującą utratą strukturalną i funkcjonalną neuronów, często związaną z nieprawidłowym fałdowaniem i agregacją specyficznych białek (takich jak amyloid-beta, tau, alfa-synukleina czy TDP-43), prowadzącą do zespołów klinicznych otępienia, zaburzeń ruchowych lub niewydolności neuronów ruchowych.

Scope

Niniejszy obszar zapoznaje czytelnika ze wspólnymi cechami chorób neurodegeneracyjnych jako klasy klinicznej: selektywną podatnością populacji neuronów, nieprawidłowym agregowaniem białek, postępującym i w dużej mierze nieodwracalnym przebiegiem oraz stereotypowym rozprzestrzenianiem się patologii przez połączone obszary mózgu. Poszczególne jednostki chorobowe omówione jako tematy poniżej są ujęte w ramach neurologii klinicznej. Jest to przegląd referencyjny sposobu konceptualizacji tej rodziny chorób, a nie przewodnik po postępowaniu klinicznym.

Sub-topics

• Choroba Alzheimera
• Stwardnienie zanikowe boczne
• Frontotemporal Dementia
• Multiple Sclerosis
• Parkinson Disease

Core questions

• Co sprawia, że określone populacje neuronów są selektywnie podatne w każdej chorobie?
• Jak agregują i propagują nieprawidłowo sfałdowane białka w sieciach neuronowych?
• Jak odrębne patologie molekularne zbiegają się w nakładających się zespołach klinicznych?
• Jak biomarkery mogą definiować te choroby biologicznie przed wystąpieniem objawów lub równolegle z nimi?

Key concepts

• Selektywna podatność neuronów
• Proteinopatia
• Amyloid-beta, tau, alfa-synukleina i TDP-43
• Przebieg postępujący i nieodwracalny
• Neurozapalenie i odpowiedź glejowa
• Definicja choroby oparta na biomarkerach
• Mieszana patologia w starszych mózgach

Key theories

Nieprawidłowe fałdowanie i agregacja białek

Wiele chorób neurodegeneracyjnych jest zjednoczonych przez akumulację specyficznych, nieprawidłowo sfałdowanych białek w nierozpuszczalne agregaty, co pozwala na ich grupowanie jako proteinopatii (np. amyloidopatii, tauopatii, synukleinopatii i proteinopatii TDP-43).

Propagacja typu prionowego

Patologiczne zespoły białkowe mogą stanowić matrycę dla nieprawidłowego fałdowania prawidłowego białka i rozprzestrzeniać się wzdłuż anatomicznie połączonych szlaków, oferując ramy dla stereotypowego postępu patologii obserwowanego w kilku z tych chorób.

Mechanisms

W całej tej rodzinie chorób patologia zazwyczaj zaczyna się od nieprawidłowego fałdowania i agregacji charakterystycznego białka w podatnych neuronach, czemu towarzyszy dysfunkcja synaptyczna, upośledzenie usuwania białek, stres mitochondrialny i oksydacyjny oraz utrwalona glejowa odpowiedź zapalna. Patologia zazwyczaj zaczyna się ogniskowo i rozprzestrzenia w stereotypowym wzorze przez połączone obwody, co pomaga wyjaśnić, dlaczego zespoły kliniczne ewoluują przewidywalnie w ciągu lat. Nakładanie się jest powszechne: odrębne patologie molekularne mogą prowadzić do podobnych zespołów, to samo białko może powodować więcej niż jedną chorobę, a starsze mózgi często zawierają mieszane patologie, zacierając granice, które klasyfikacja kliniczna ostro wyznacza (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).

Clinical relevance

Zrozumienie chorób neurodegeneracyjnych jako klasy informuje, w jaki sposób klinicyści i badacze interpretują nakładające się zespoły, łączą ocenę kliniczną z biomarkerami obrazowymi i płynowymi oraz rozumują o rokowaniu. Niniejszy przegląd opisuje, jak rodzina chorób jest rozumiana i badana; nie stanowi on podstawy do indywidualnej diagnozy ani decyzji terapeutycznych.

Epidemiology

Choroby neurodegeneracyjne i pokrewne zaburzenia neurologiczne należą do czołowych światowych przyczyn niepełnosprawności oraz są główną i rosnącą przyczyną zgonów, a obciążenie nimi znacznie wzrasta wraz ze starzeniem się populacji. Otępienia i zaburzenia ruchowe dominują w tym obciążeniu pod względem bezwzględnym, a analizy Global Burden of Disease dokumentują znaczący wzrost liczby przypadków w ostatnich dziesięcioleciach, napędzany w dużej mierze zmianami demograficznymi (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).

History

Rozpoznanie odrębnych chorób neurodegeneracyjnych rozwijało się przez ponad sto lat, od opisów kliniczno-patologicznych z XIX i początku XX wieku do ery molekularnej. Identyfikacja białek agregujących w każdym zaburzeniu oraz świadomość, że białka te mogą rozprzestrzeniać się w układzie nerwowym w stereotypowych wzorach, zredefiniowały dziedzinę wokół wspólnych mechanizmów proteinopatii i propagacji, przy jednoczesnym zachowaniu klinicznych rozróżnień między jednostkami (Dugger & Dickson, 2017).

Debates

Czy te choroby powinny być klasyfikowane klinicznie czy molekularnie?

Ponieważ odrębne proteinopatie mogą powodować nakładające się zespoły, a pojedynczy zespół może mieć kilka podstawowych patologii, istnieje ciągłe napięcie między klasyfikacją kliniczną opartą na zespołach a klasyfikacją molekularną opartą na biomarkerach lub patologii.

Key figures

• Alois Alzheimer
• James Parkinson
• Heiko Braak
• Dennis Dickson
• Manuela Neumann

Seminal works

• dugger-dickson-2017
• neumann-2006
• gbd-neurology-2019

Frequently asked questions

Co łączy różne choroby neurodegeneracyjne?

Większość z nich charakteryzuje się postępującą utratą neuronów związaną z nieprawidłowym fałdowaniem i agregacją specyficznych białek, powolnym i w dużej mierze nieodwracalnym przebiegiem oraz tendencją do rozprzestrzeniania się patologii przez połączone obszary mózgu, nawet jeśli każda choroba dotyka inne komórki i powoduje inne objawy.

Czy otępienie to to samo co choroba neurodegeneracyjna?

Nie. Otępienie jest zespołem klinicznym nabytego pogorszenia funkcji poznawczych, który ma wiele przyczyn; choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, są częstymi przyczynami otępienia, ale niektóre choroby neurodegeneracyjne (na przykład stwardnienie zanikowe boczne) wpływają głównie na ruch, a nie na funkcje poznawcze.