Molekularne mechanizmy działania leków

Molekularne mechanizmy działania leków opisują, w jaki sposób leki wywołują swoje efekty poprzez interakcję ze specyficznymi makromolekularnymi celami w organizmie. Większość leków działa poprzez wiązanie się z receptorami, enzymami, kanałami jonowymi, transporterami lub białkami związanymi z kwasami nukleinowymi, a wynikająca z tego zmiana aktywności tego celu propaguje się do odpowiedzi fizjologicznej lub biochemicznej. Obszar ten stanowi podstawę molekularną farmakodynamiki: chemii interakcji lek-cel i głównych klas celów, poprzez które powstają efekty terapeutyczne i toksyczne.

Definition

Molekularne mechanizmy działania leków to specyficzne oddziaływania fizykochemiczne między lekiem a określonym celem makromolekularnym, wraz z następstwami tej interakcji, które odpowiadają za farmakologiczny efekt leku.

Scope

Obszar ten obejmuje główne klasy molekularnych celów leków i sposoby, w jakie leki modyfikują ich funkcję: inhibicję lub aktywację enzymów, modulację lub blokadę kanałów jonowych, interferencję ze szlakami transdukcji sygnału (w tym sygnalizacją przez białka G i receptory kinazy tyrozynowej) oraz kontrolę transkrypcji genów przez receptory jądrowe zależne od liganda. Jest to orientacja referencyjna do molekularnych podstaw działania leków, a nie wskazówki kliniczne dotyczące stosowania jakiegokolwiek leku.

Sub-topics

• Enzyme Inhibition and Catalytic Mechanisms
• Ion Channel Modulation and Blockade
• Nuclear Receptors and Gene Transcriptional Effects
• Signal Transduction Pathway Interference

Core questions

• Z jakim celem makromolekularnym wiąże się lek i gdzie na tym celu działa?
• Czy lek hamuje, aktywuje, czy w inny sposób moduluje funkcję celu?
• Jak zmiana aktywności celu przekłada się na odpowiedź komórkową i fizjologiczną?
• Dlaczego różne klasy celów (enzymy, kanały, receptory sygnalizacyjne, receptory jądrowe) wywołują efekty w różnych skalach czasowych?

Key concepts

• Cel leku
• Wiązanie i powinowactwo receptora
• Inhibicja enzymów
• Modulacja kanałów jonowych
• Transdukcja sygnału
• Działanie receptorów jądrowych (transkrypcyjnych)
• Agonizm i antagonizm
• Selektywność i efekty poza celem

Mechanisms

Lek wywiera swój efekt poprzez wiązanie się z docelową makromolekułą i zmianę jej zachowania. Główne klasy celów działają w charakterystycznie odmiennych skalach czasowych. Leki hamujące lub aktywujące enzymy zmieniają szybkość reakcji katalitycznej, wpływając na stężenie substratu lub produktu. Leki modulujące kanały jonowe zmieniają przepływ jonów przez błony, a tym samym pobudliwość błony, często w ciągu milisekund. Leki działające na receptory sygnalizacyjne na powierzchni komórki – w szczególności receptory sprzężone z białkami G i receptory kinazy tyrozynowej – inicjują kaskady wewnątrzkomórkowe, które wzmacniają sygnał w ciągu sekund do minut. Leki wiążące się z receptorami jądrowymi działają jako ligandy, które zmieniają transkrypcję genów, powodując efekty pojawiające się w ciągu godzin do dni, ponieważ zależą one od syntezy nowych białek. W obrębie tych klas wielkość efektu zależy od powinowactwa i selektywności interakcji lek-cel, a niezamierzone wiązanie z powiązanymi celami leży u podstaw wielu efektów poza celem i działań niepożądanych (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).

Clinical relevance

Znajomość molekularnego mechanizmu działania leku wyjaśnia, dlaczego leki z tej samej klasy terapeutycznej mogą mieć wspólne efekty i profile działań niepożądanych, dlaczego efekty pojawiają się w różnych skalach czasowych i dlaczego selektywność wobec celu ma znaczenie dla równowagi między korzyścią a szkodą. Obszar ten opisuje, jak działanie leków jest rozumiane na poziomie molekularnym w celach referencyjnych i edukacyjnych; nie zawiera wskazówek dotyczących dawkowania, przepisywania ani indywidualnego leczenia.

Evidence & guidelines

Molekularne cele leków dopuszczonych do obrotu zostały skatalogowane w przeglądach klas celów, które pokazują, że stosunkowo niewielka liczba rodzin celów odpowiada za większość zatwierdzonych leków (Overington 2006). Związek między mechanizmem wiązania (na przykład odwracalna konkurencja a wiązanie kowalencyjne lub powoli odwracalne) a sukcesem terapeutycznym jest omawiany w literaturze dotyczącej farmakologii mechanistycznej (Swinney 2004). Standardowe podręczniki farmakologii kodują ramy klas celów używane tutaj (Katzung 2020; Brunton 2018).

History

Idea, że leki działają na specyficzne cele molekularne, wywodzi się z koncepcji receptora Langley'a i Ehrlicha z przełomu XX wieku i dojrzała wraz z rozwojem biochemii enzymów, kanałów błonowych, kaskad sygnalizacyjnych i receptorów jądrowych w ciągu XX wieku. W erze racjonalnego projektowania leków, myślenie o klasach celów stało się ramą organizacyjną farmakodynamiki, a przeglądy zatwierdzonych leków potwierdziły, że większość działa poprzez ograniczony zestaw rodzin celów makromolekularnych (Overington 2006; Brunton 2018).

Seminal works

• overington-2006
• swinney-2004

Frequently asked questions

Jakie są główne typy molekularnych celów, na które działają leki?

Główne klasy to enzymy, kanały jonowe, receptory sygnalizacyjne na powierzchni komórki (takie jak receptory sprzężone z białkami G i receptory kinazy tyrozynowej), receptory jądrowe i transportery. Dany lek zazwyczaj wywiera swój główny efekt poprzez jeden z nich.

Dlaczego niektóre leki działają w ciągu sekund, podczas gdy inne potrzebują dni?

Skala czasowa zależy od klasy celu: efekty kanałów jonowych i receptorów sygnalizacyjnych pojawiają się szybko, ponieważ zmieniają istniejące cząsteczki, podczas gdy leki działające na receptory jądrowe działają poprzez zmianę transkrypcji genów, więc ich efekty zależą od wolniejszej syntezy nowych białek.