Mechanizmy antybiotykoodporności

Antybiotykoodporność to dziedziczna zdolność bakterii do wzrostu w obecności stężenia leku, które normalnie by je hamowało. Pomimo różnorodności leków przeciwbakteryjnych, bakterie pokonują je za pomocą niewielkiego repertuaru strategii biochemicznych — inaktywacji leku, modyfikacji lub ochrony jego celu, zatrzymania leku w komórce lub jego wypompowania na zewnątrz — które mogą być zakodowane na chromosomie lub nabyte od innych bakterii.

Definition

Antybiotykoodporność to zdolność populacji bakteryjnej do przeżycia i replikacji w stężeniach leku hamujących szczepy wrażliwe, osiągana poprzez enzymatyczną inaktywację leku, modyfikację lub ochronę celu, zmniejszoną przepuszczalność lub aktywny efluks, kodowane przez mutację lub nabyte geny.

Scope

Hasło organizuje mechanizmy oporności według ich podstawowych strategii biochemicznych i podstaw genetycznych, rozróżniając oporność wrodzoną i nabytą oraz wyjaśniając, w jaki sposób poziomy transfer genów rozpowszechnia determinanty oporności. Jest to temat referencyjny i edukacyjny dotyczący działania oporności; nie dotyczy on zarządzania opornymi infekcjami.

Core questions

• Jakie są cztery główne mechanizmy biochemiczne oporności?
• Czym różni się oporność wrodzona od nabytej?
• Jak mobilne elementy genetyczne rozprzestrzeniają geny oporności między bakteriami?
• Dlaczego w niektórych populacjach bakteryjnych gromadzi się wielolekooporność?

Key concepts

• Enzymatyczna inaktywacja leku (np. beta-laktamazy, enzymy modyfikujące aminoglikozydy)
• Modyfikacja celu i ochrona celu
• Zmniejszona przepuszczalność (utrata porin)
• Aktywne pompy efluksowe
• Oporność wrodzona a nabyta
• Poziomy transfer genów (plazmidy, transpozony, integony)
• Ciśnienie selekcyjne i wielolekooporność

Mechanisms

Oporność działa poprzez cztery powtarzające się strategie. Po pierwsze, inaktywację enzymatyczną, w której bakterie produkują enzymy chemicznie modyfikujące lub niszczące lek — archetypem są beta-laktamazy hydrolizujące pierścień beta-laktamowy (Bush & Bradford, 2016). Po drugie, modyfikację celu lub jego ochronę, gdzie mutacja, enzymatyczna modyfikacja celu (taka jak metylacja rybosomalnego RNA) lub białko ochronne obniżają wiązanie leku. Po trzecie, zmniejszone pobieranie, często poprzez utratę lub modyfikację porin błony zewnętrznej. Po czwarte, aktywny efluks, w którym pompy błonowe wypompowują lek, często o szerokim zakresie substratów, co prowadzi do wielolekooporności (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Genetycznie oporność jest albo wrodzona (nieodłączna cecha gatunku), albo nabyta przez mutację chromosomową lub poziomy transfer genów; plazmidy, transpozony i integony przenoszą i przetasowują geny oporności między szczepami i gatunkami, przyspieszając dysseminację (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Mechanizmy biochemiczne i genetyczne oporności wyjaśniają, dlaczego konkretne organizmy są oporne na konkretne leki i jak oporność rozprzestrzenia się w populacjach, co stanowi podstawę nadzoru, kontroli infekcji i racjonalnego stosowania leków. Niniejsze hasło opisuje te mechanizmy w celach orientacyjnych i edukacyjnych i nie zawiera wskazówek dotyczących leczenia opornych infekcji.

Epidemiology

Bakteryjna antybiotykoodporność jest wiodącą globalną przyczyną zgonów, z szacunkowo 4,95 miliona zgonów w 2019 r. i bezpośrednio przypisywaną około 1,27 miliona (Murray et al., 2022). Mobilność genów oporności na plazmidach, transpozonach i intagonach pozwala determinantom na przekraczanie gatunków i gromadzenie się w liniach wielolekoopornych (Partridge et al., 2018).

History

Oporność została rozpoznana wkrótce po wprowadzeniu do użycia pierwszych leków przeciwbakteryjnych, a aktywność beta-laktamaz opisano jeszcze przed szerokim wdrożeniem penicyliny do praktyki klinicznej. W kolejnych dekadach odkrycie oporności przenoszonej na plazmidach oraz integony i transpozony zreframowały oporność jako cechę przenośną i ekologicznie mobilną, a nie stałą właściwość poszczególnych szczepów (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Jakie są główne mechanizmy, za pomocą których bakterie opierają się antybiotykom?

Cztery powtarzające się strategie: inaktywacja leku za pomocą enzymów, modyfikacja lub ochrona celu leku, zmniejszenie wnikania leku do komórki i wypompowanie leku na zewnątrz przez pompy efluksowe.

Jak antybiotykoodporność rozprzestrzenia się między bakteriami?

Głównie poprzez poziomy transfer genów, w którym geny oporności przenoszone na elementach mobilnych, takich jak plazmidy, transpozony i integony, przemieszczają się między bakteriami, czasami między różnymi gatunkami.