Mechanizmy oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe
Mechanizmy oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe to strategie biochemiczne i genetyczne, dzięki którym drobnoustroje przeżywają ekspozycję na leki, które w przeciwnym razie by je zahamowały lub zabiły. Dzielą się one na niewielką liczbę powtarzających się kategorii — zapobieganie dotarciu leku do celu, modyfikacja lub ochrona celu, enzymatyczna inaktywacja leku oraz nabywanie genów kodujących te cechy — które łącznie wyjaśniają większość klinicznie istotnych mechanizmów oporności.
Definition
Mechanizmy oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe to dziedziczne lub adaptacyjne procesy komórkowe – zmniejszone pobieranie leku, aktywne usuwanie, modyfikacja lub ochrona celu, enzymatyczna inaktywacja leku i szlaki obejścia – które pozwalają drobnoustrojowi rosnąć w obecności stężenia środka przeciwdrobnoustrojowego hamującego wzrost organizmów wrażliwych.
Scope
Niniejszy obszar wprowadza czytelnika w zagadnienie powstawania oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe na poziomie molekularnym. Omawia genetyczne podstawy oporności, horyzontalny transfer genów oporności, modyfikację celu działania leku i aktywne wypompowywanie (efflux) oraz enzymatyczną inaktywację leków, a także wskazuje na szczegółowe tematy rozwijające każdy z tych wątków. Oporność jest tu traktowana jako zjawisko mikrobiologiczne i genetyczne, a nie jako wskazówka dotycząca postępowania klinicznego.
Sub-topics
Core questions
- Jakie są główne szlaki biochemiczne oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe?
- Jak opisywane są determinanty oporności, jak ulegają mutacjom i jak są przekazywane między organizmami?
- Czym różni się modyfikacja celu, wypompowywanie (efflux) i enzymatyczna inaktywacja pod względem logiki molekularnej?
- Dlaczego te same kategorie mechanistyczne powtarzają się w wielu klasach leków i gatunkach?
Key concepts
- Oporność wrodzona a nabyta
- Zmniejszona przepuszczalność i aktywny wypływ
- Modyfikacja celu i ochrona celu
- Enzymatyczna inaktywacja leków
- Mutacja chromosomowa
- Poziomy transfer genów
- Resistom
Mechanisms
Oporność osiągana jest poprzez ograniczony repertuar strategii, które powtarzają się w różnych klasach leków. Komórka może uniemożliwić wnikanie leku poprzez obniżenie przepuszczalności błony lub wypompowanie go z powrotem za pomocą transporterów wypływu; może zmienić docelowy molekularnie substrat, tak aby lek nie mógł się już z nim związać, lub wytworzyć białko chroniące ten substrat; albo może zniszczyć lub chemicznie zmodyfikować lek za pomocą wyspecjalizowanych enzymów. Dodatkowe drogi stanowią szlaki obejścia i nadprodukcja substratu. Fenotypy te powstają albo w wyniku mutacji genów chromosomowych, albo w wyniku nabycia genów oporności przenoszonych na plazmidach, transpozonach i integronach, a pojedynczy oporny organizm często łączy kilka mechanizmów jednocześnie (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016).
Clinical relevance
Zrozumienie mechanizmów oporności leży u podstaw interpretacji przez laboratoria wyników badań wrażliwości oraz sposobu, w jaki nadzór epidemiologiczny odróżnia oporność wrodzoną od nabytej; stanowi to wiedzę referencyjną do oceny przyczyn sukcesu lub porażki konkretnych kombinacji leków i drobnoustrojów. Opisuje ono biologię leżącą u podstaw oporności i nie stanowi źródła zaleceń dotyczących dawkowania ani indywidualnego leczenia.
Epidemiology
Determinanty oporności są prastare i rozpowszechnione: geny zdolne do inaktywacji lub unikania antybiotyków poprzedzają kliniczną erę antybiotyków i krążą w środowiskowych i komensalnych społecznościach drobnoustrojów, co jest rezerwuarem często nazywanym "resistomem". Presja selekcyjna wynikająca ze stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych wzbogaca linie oporne i mobilizuje geny oporności do patogenów, dzięki czemu te same mechanizmy pojawiają się wielokrotnie w różnych regionach geograficznych i gatunkach (Davies & Davies, 2010).
Evidence & guidelines
Podsumowane tu kategorie mechanizmów znajdują odzwierciedlenie w szeroko cytowanych przeglądach narracyjnych dotyczących oporności molekularnej (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). Niniejszy wpis ma charakter edukacyjny i nie stanowi wytycznych klinicznych ani laboratoryjnych.
History
Opór wobec antybiotyków został rozpoznany wkrótce po wprowadzeniu antybiotyków do praktyki klinicznej, a w kolejnych dekadach każda nowa klasa leków spotykała się z charakterystycznymi fenotypami oporności. Prace prowadzone pod koniec XX i na początku XXI wieku powiązały te fenotypy z określonymi mechanizmami biochemicznymi i ruchomymi elementami genetycznymi, a także wykazały, że geny oporności poprzedzają ludzkie użycie antybiotyków o długi czas, co pozwoliło na postrzeganie oporności jako cechy wpisanej w ewolucję drobnoustrojów, a nie jedynie jako współczesnego artefaktu (Davies & Davies, 2010).
Key figures
- Julian Davies
- Stuart B. Levy
- Laura J. V. Piddock
- Cesar A. Arias
Related topics
Seminal works
- davies-davies-2010
- blair-2015
- munita-arias-2016
Frequently asked questions
- Jakie są główne kategorie mechanizmów oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe?
- Grupują się w mechanizmy zmniejszonego wnikania leku i aktywnego wypompowywania, modyfikacji lub ochrony celu leku oraz enzymatycznej inaktywacji leku, wspierane przez procesy genetyczne, które tworzą i rozprzestrzeniają te cechy.
- Czy oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe jest zjawiskiem nowym?
- Nie. Geny zdolne do nadawania oporności istniały przed erą klinicznego stosowania antybiotyków i krążyły naturalnie w społecznościach drobnoustrojów; stosowanie antybiotyków selekcjonuje je i mobilizuje, zamiast tworzyć od podstaw.