Regulacja genów i aktywacja czynników transkrypcyjnych
Wiele szlaków transdukcji sygnału zbiega się w jądrze komórkowym, gdzie zmieniają one transkrypcję genów. Niniejszy obszar obejmuje główne szlaki sygnałowe, za pomocą których sygnały zewnątrzkomórkowe są przekształcane w aktywację, modyfikację lub uwolnienie czynników transkrypcyjnych, które wiążą DNA i przeprogramowują ekspresję genów, kształtując losy komórki, wzrost, odporność i różnicowanie.
Definition
Regulacja genów przez transdukcję sygnału to zbiór mechanizmów, za pomocą których sygnał zewnątrzkomórkowy lub wewnątrzkomórkowy zmienia aktywność, lokalizację lub ilość czynników transkrypcyjnych, tym samym zmieniając tempo transkrypcji specyficznych genów docelowych.
Scope
Obszar ten traktuje regulowaną sygnałem transkrypcję jako temat metodologiczny i koncepcyjny obejmujący kilka kanonicznych szlaków: JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt/beta-katenina, Notch i TGF-beta/SMAD. Każdy z nich jest przedstawiony jako droga od zdarzenia wykrywania sygnału na błonie komórkowej lub w cytoplazmie do jądrowego wyjścia transkrypcyjnego, a szczegółowe informacje mechanistyczne znajdują się w dedykowanych hasłach. Nie zawiera instrukcji klinicznych ani terapeutycznych.
Sub-topics
Core questions
- Jak sygnał na powierzchni komórki dociera do czynnika transkrypcyjnego i go modyfikuje?
- Co decyduje o tym, czy utajony czynnik transkrypcyjny jest utrzymywany w stanie nieaktywnym, czy uwalniany do jądra?
- Jak różne szlaki osiągają specyficzne dla genów, zależne od kontekstu wyjścia transkrypcyjne?
- Jak ustalana i kończona jest czas trwania i wielkość odpowiedzi transkrypcyjnej?
Key concepts
- Utajone cytoplazmatyczne czynniki transkrypcyjne
- Translokacja jądrowa indukowana sygnałem
- Sekwestracja inhibitorów i regulowana proteoliza
- Elementy odpowiedzi wiążące DNA
- Koaktywatory i korepresory
- Przekazywanie sygnałów między szlakami i integracja sygnałów
- Selekcja docelowych genów zależna od kontekstu
Mechanisms
Regulowana sygnałem transkrypcja wykorzystuje niewielką liczbę powtarzających się strategii. W szlaku JAK-STAT kinazy związane z receptorem fosforylują utajone białka STAT, które dimeryzują i wchodzą do jądra (Darnell et al., 1994). W sygnalizacji NF-kappaB inhibitor (IkappaB) jest degradowany, dzięki czemu czynnik jest wolny do translokacji i wiązania DNA (Hayden & Ghosh, 2008). Sygnalizacja Wnt działa poprzez stabilizację beta-kateniny, która następnie tworzy pary z białkami wiążącymi DNA TCF/LEF (Clevers & Nusse, 2012). Notch wykorzystuje regulowaną proteolizę do uwolnienia domeny wewnątrzkomórkowej, która sama działa w jądrze, a TGF-beta napędza fosforylację białek SMAD zależną od receptora, które przemieszczają się do jądra (Massague, 2012). W tych systemach receptory kinaz tyrozynowych i inne receptory zapewniają nadrzędny etap wykrywania sygnału, który łączy środowisko zewnątrzkomórkowe z tymi zdarzeniami jądrowymi (Lemmon & Schlessinger, 2010).
Clinical relevance
Dysregulacja tych szlaków jest powtarzającym się motywem w nowotworach, chorobach zapalnych i zaburzeniach rozwojowych, dlatego stanowią one kluczową wiedzę referencyjną w medycynie molekularnej. Niniejszy artykuł opisuje mechanizmy, za pomocą których sygnały kontrolują ekspresję genów; stanowi on tło edukacyjne, a nie podstawę do diagnozowania lub leczenia jakiejkolwiek osoby.
Evidence & guidelines
Podsumowane tutaj szlaki są ustalone dzięki dziesięcioleciom eksperymentów molekularnych i genetycznych i są opisane w głównych syntezach przeglądowych, a nie w wytycznych klinicznych. Hasła tematyczne cytują przełomową literaturę pierwotną i przeglądową dla każdego szlaku.
History
Idea przeprogramowania transkrypcji przez sygnały dojrzewała szybko pod koniec XX wieku, gdy systemy JAK-STAT i NF-kappaB były rozkładane biochemicznie, a szlaki rozwojowe Wnt, Notch i TGF-beta zostały powiązane z określonymi efektorami jądrowymi. Odkrycia te zjednoczyły obserwacje z immunologii, biologii rozwoju i biologii nowotworów w ramach wspólnej ramki sygnał-transkrypcja.
Key figures
- James E. Darnell
- George R. Stark
- Sankar Ghosh
- Hans Clevers
- Joan Massague
Related topics
Seminal works
- darnell-1994
- hayden-2008
- clevers-2012
- massague-2012
Frequently asked questions
- Co oznacza, że sygnał aktywuje czynnik transkrypcyjny?
- Oznacza to, że zdarzenie sygnalizacyjne zmienia czynnik transkrypcyjny w taki sposób, że może on wiązać DNA i włączać lub wyłączać docelowe geny, zazwyczaj poprzez jego fosforylację, przeniesienie do jądra, uwolnienie od inhibitora lub jego stabilizację.
- Dlaczego kilka różnych szlaków jest tutaj zgrupowanych?
- Chociaż JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt, Notch i TGF-beta różnią się mechanistycznie, mają ten sam cel końcowy, jakim jest przekształcenie sygnału w specyficzną zmianę w transkrypcji genów, dlatego są one zorganizowane razem jako szlaki do regulowanej sygnałem ekspresji genów.